魏來 趙燕 甘秀敏 趙德才 吳亞松 豆智慧 馬燁

中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心，北京 102206

抗病毒治療（ART）可以有效降低HIV 感染者的病死率、延長感染者預期壽命，并降低HIV 的傳播風險[1-2]。HIV 感染者接受ART 的時機一直是基于CD4+T 淋巴細胞（簡稱“CD4 細胞”）計數(shù)值或臨床表現(xiàn)，過去十余年，WHO 不斷調整抗病毒治療標準，2015年發(fā)布了《關于抗病毒治療啟動時機及HIV 暴露前預防的指南》，建議全球范圍內所有HIV 感染者均可開展ART，不論CD4 細胞水平的高低[3]。相關研究證實HIV 感染者在CD4 細胞水平越高時啟動ART，越可能獲得更好的臨床療效和公共衛(wèi)生效益[4-6]。2017年WHO 提出對ART 啟動的時間要求，建議確診HIV 感染并經(jīng)臨床評估者應盡快啟動ART，明確提出“快速啟動ART”，建議晚期感染者優(yōu)先在確診后7 d 內啟動ART，準備好接受ART 的感染者可在確診當天啟動ART[7]。相關研究表明，確診后盡快啟動ART 可以實現(xiàn)快速的病毒抑制、提高治療效果、降低死亡率和治療過程中脫失的可能[8-9]，在我國開展的一系列研究結果也支持上述觀點[10-12]。因此，為HIV 感染者提供及時有效的ART 成為全球艾滋病治療領域的共識。

2011—2020年間，我國艾滋病免費抗病毒治療標準進行了兩次大的調整和優(yōu)化，2011—2013年間，主要執(zhí)行的是CD4 細胞≤350 個/μL 的治療標準，2014年調整為CD4 細胞≤500 個/μL，到2016年，建議所有HIV 感染者無論CD4 細胞水平如何均可接受ART[13]。此外，我國在2012年探索“一站式服務”模式，簡化ART 啟動前的診療流程等，將確診到ART 啟動的時間縮短為5 d[14]，該模式后續(xù)在有條件的地區(qū)開展。為了解近十年我國盡快啟動ART相關政策推廣的成效，本研究對我國2011—2020年新診斷的HIV 感染者進行分析，了解伴隨不同ART 標準實施階段的治療及時性的變化。

對象與方法

一、研究對象

病例信息來源于國家艾滋病綜合防治信息系統(tǒng)，選取2011年1月1日至2020年12月31日期間新診斷的HIV 感染者為研究對象。本研究經(jīng)中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心倫理委員會批準（倫理審批號：X200911620）。

二、研究方法

本研究為回顧性隊列研究，以HIV 確診時間為觀察起點，以2021年12月31日為觀察終點，終點事件為啟動ART，終點時間為啟動ART 時間。刪失事件包括在觀察到終點事件前死亡、失訪或觀察結束仍未發(fā)生終點事件，刪失個體的終點時間為發(fā)生刪失事件的時間或觀察終點。收集研究對象的一般人口學信息、HIV 確診日期、首次CD4 細胞計數(shù)、抗病毒治療啟動時間等信息。

根據(jù)2011—2020年間我國免費艾滋病ART 標準調整的時間節(jié)點（2014年、2016年），將HIV 感染者的確診時間分為 “2011—2013年”“2014—2015年”和“2016—2020年”3 個亞組?！?011—2013年”的治療標準為CD4 細胞計數(shù)≤350 個/μL，“2014—2015年” 為CD4 細胞計數(shù)≤500 個/μL，“2016—2020年” 為全部HIV 感染者均可治療。

ART 及時性體現(xiàn)HIV 感染者確診后啟動ART的速度。將感染者確診后啟動ART 的時間分為“≤7 d”“8～30 d”“31～180 d”“181～365 d”及“＞365 d”5個亞組。通過比較不同ART 標準實施階段感染者啟動ART 的中位時間和不同時間亞組分布情況判斷ART 及時性的變化。

首次CD4 細胞計數(shù)定義為在HIV 確診后、ART啟動前開展的第一次CD4 細胞計數(shù)檢測結果，且要求CD4 細胞檢測時間在HIV 確診后6 個月內。將首次CD4 細胞計數(shù)分為“＜200 個/μL”“200～350 個/μL”“351～500 個/μL”及“＞500 個/μL”4 個亞組。

三、統(tǒng)計學分析

采用SAS 9.4 進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)和構成比（%）描述，計量資料采用M（Q1，Q3）描述。采用Cochran-Armitage 方法進行趨勢檢驗分析。繪制Keplan-Meier（K-M）曲線獲得不同ART 標準實施階段治療時間中位數(shù)，展示不同ART 標準階段ART 及時性，并用log-rank 檢驗比較組間差異。采用Cox 比例風險回歸模型評估不同ART 標準實施階段對ART 及時性的影響，單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量（P＜0.10）納入多因素逐步Cox 回歸分析，自變量進入和剔除的標準分別為0.05 和0.10，檢驗水準為α=0.05。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、HIV 感染者基本情況

2011—2020年10年間，共計1 100 135 例新診斷HIV 感染者納入本次分析。感染者年齡為42（30，55）歲，76.94%（846 436 例）為男性，異性性傳播占70.25%（772 894 例），首次CD4 細胞中位數(shù)為286（152，432） 個/μL，2011—2020年新診斷的HIV感染者啟動治療的中位時間為39 d。確診≤7 d、8～30 d、31～180 d、181～365 d 及365 d 后啟動治療的比例分別為13.74%（151 165/1 100 135）、30.15%（331 706/1 100 135）、23.54%（259 020/1 100 135）、5.60%（61 650/1 100 135）和13.66%（150 235/1 100 135），有13.30%（146 359/1 100 135） 的感染者在啟動ART 前死亡、失訪或觀察時間結束仍未啟動ART。具體結果見表1。

表1 2011—2020年我國不同抗病毒治療標準階段新診斷的HIV 感染者特征[例(%)]

二、不同標準階段ART 啟動時間

K-M 曲線結果顯示，2011—2013年、2014—2015年、2016—2020年新診斷的HIV 感染者啟動治療的中位時間分別為300、70 和24 d。2016—2020年新診斷的感染者在確診后及時啟動ART 的比例上升速度最快，見圖1，3 個時間段新診斷的HIV 感染者ART 及時性存在差異（P＜0.001）。

圖1 不同抗病毒治療標準實施階段新診斷的HIV 感染者抗病毒治療及時性Keplan-Meier 曲線

2011—2013年、2014—2015年、2016—2020年新診斷的HIV 感染者≤7 d 啟動ART 的比例分別為4.35%、8.26%和18.70%，8～30 d 啟動ART 的比例分別為14.81%、24.18%和37.31%，均呈上升趨勢（Z=185.97 和211.88，P 均＜0.001），見表1。

三、ART 及時性的影響因素

單因素Cox 分析結果顯示，不同ART 標準實施階段、年齡、性別、婚姻狀況、傳播途徑和首次CD4細胞水平可影響HIV 感染者ART 的及時性，見表2。多因素分析結果顯示，與2011—2013年確診的感染者相比，2014—2015年（HR=1.45，95%CI：1.44～1.46）、2016—2020年（HR=2.41，95%CI：2.40～2.42）確診的感染者更可能盡快啟動ART。與15～24 歲組相比，0～14 歲組（HR=1.68，95%CI： 1.62～1.74）、25～49 歲組（HR=1.08，95%CI：1.07～1.09）和≥50 歲組（HR=1.07，95%CI：1.07～1.09）的感染者確診后更容易盡快啟動ART。女性 （HR=1.12，95%CI：1.11～1.12）、已婚有配偶的感染者 （HR=1.20，95%CI：1.20～1.21）、首次CD4 細胞水平越低者（HR=1.33～2.17，95%CI：1.32～2.19） 確診后盡快啟動ART 的可能性更高。相對于同性性傳播感染者，經(jīng)異性性傳播（HR=0.80，95%CI：0.80～0.81）或注射吸毒途徑感染者（HR=0.50,95%CI：0.49～0.50）在確診后及時啟動ART 的可能性更低。

表2 我國2011—2020年新診斷的HIV 感染者抗病毒治療及時性的影響因素分析

討論

HIV 感染者及時啟動ART 不僅可以降低死亡發(fā)生的風險、提高ART 效果，還具有降低傳播的公共衛(wèi)生意義。

一、我國HIV 感染者啟動ART 時間縮短

在我國CD4 細胞＞500 個/μL 的感染者中開展的隊列研究發(fā)現(xiàn)，相比于確診30 d 后啟動ART 的感染者，30 d 內啟動ART 可降低63%的死亡風險[12]。美國的一項研究顯示，與常規(guī)治療的感染者相比，快速啟動ART 的感染者能夠更快速地實現(xiàn)病毒抑制（56 d vs.79 d）[8]。我國開展的一項觀察性隊列研究納入了2011—2014年啟動ART 且CD4 細胞計數(shù)≥200 個/μL 的感染者，研究結果表明，確診30 d內啟動ART 的感染者與30 d 后啟動治療的感染者相比，在隨訪12 個月時的病毒抑制率更高[11]。中國臺灣開展的研究表明，與確診7 d 后啟動治療的HIV 感染者相比，確診7 d 內開展ART 者在之后的12 個月內持續(xù)接受ART 的比例更高，失訪率更低[10]，這表明快速啟動ART 不僅能夠獲得更好的病毒學效果，還可能會使得更多的感染者維持ART 和實現(xiàn)病毒抑制。本研究結果顯示，2011—2020年，隨著ART 治療標準不斷調整，我國HIV 感染者確診后啟動ART 的中位時間縮短至24 d，及時啟動ART狀況改善，與國內開展的小規(guī)模觀察性研究結果一致[15-16]。

二、多種因素影響HIV 感染者啟動ART 的及時性

除不斷調整抗病毒治療標準外，我國采取了其他一系列措施加快ART 的啟動。2012年，我國在廣西開展“一站式服務”試點工作，即在定點醫(yī)院為感染者集中提供診斷、咨詢、治療及隨訪等服務，簡化診療流程。試點實施后，相關研究顯示該地區(qū)新確診的感染者基本在確診后5 d 內啟動ART，艾滋病病死率下降了62%[14]。本研究結果顯示，15～24 歲、男性、婚姻狀態(tài)為未婚/離異/喪偶、感染途徑為異性性傳播或吸毒、確診時CD4 細胞水平更高的感染者確診后盡快啟動ART 的可能性更低，這與國內外研究結果一致[15,17]。青年HIV 感染者作為艾滋病患者中的一個特殊群體，其正處于兒童向成人轉變的關鍵階段，由于艾滋病相關知識薄弱、害怕社會歧視、擔心人際關系等多方面原因往往不愿意盡快啟動ART[18]，提示應加強青年HIV 感染者的宣傳教育，鼓勵其盡快啟動ART。與男性感染者相比，女性感染者與社會網(wǎng)絡的聯(lián)系更為緊密，更容易獲得HIV 相關知識，或是女性感染者家庭觀念感更強，更愿意盡快啟動治療以延長壽命，維持家庭的完整性[19]。已婚有配偶的感染者可能由于得到配偶和家庭的支持或了解盡快啟動ART 有利于降低配偶間HIV 的傳播風險，確診后更傾向于盡快啟動治療。相較于異性性傳播或吸毒途徑感染者，同性性傳播感染者確診后盡快啟動ART 的可能性更高，這可能是由于同性性傳播感染者文化程度更高[20]，充分認識到及時啟動ART 的重要性。此外，首次CD4 細胞水平越高的感染者盡快啟動ART 的可能性更低，這可能是由于CD4 細胞水平較高者自覺健康狀況良好、不清楚及時ART 的好處、或擔心藥物帶來的不良反應等不愿啟動ART，表明應加強對CD4 細胞水平較高感染者的教育和動員工作，鼓勵其盡快開展ART。

綜上所述，近十年間我國HIV 感染者ART 及時性顯著提高，2016年實施全員治療后，感染者啟動治療的中位時間縮短為24 d。HIV 感染者確診后盡快啟動治療是推動我國艾滋病防治工作的重要策略，應進一步加強及時ART 相關政策的落實。

本研究存在一定的局限性：本文是以國家免費艾滋病ART 標準調整的年份為時間節(jié)點進行全國性分析，而各地區(qū)為提高ART 及時性可能采取不同的針對性措施，本文收集的信息有限未進行相關分析；此外，本研究利用我國艾滋病常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)，一些可能影響ART 及時性的信息例如是否合并其他疾病等無法納入分析，有待進一步的研究加以闡釋分析。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明魏來：研究設計、數(shù)據(jù)分析、文章撰寫、文章修改；趙燕：研究設計、論文指導、經(jīng)費支持；甘秀敏、趙德才、吳亞松、豆智慧、馬燁：論文指導