江俊學(xué)

(廈門(mén)市兒童醫(yī)院,福建 廈門(mén) 361000)

嬰兒血管瘤(醫(yī)學(xué)國(guó)際名稱(chēng)IH)是一種以?xún)?nèi)皮樣細(xì)胞增殖為特征的良性血管性腫瘤[1]。發(fā)病率約為4% ～ 5%[2]。存在5%～10%的嬰幼兒血管瘤實(shí)際進(jìn)展的時(shí)候產(chǎn)生了潰瘍以及感染問(wèn)題，還相伴疼痛感，嚴(yán)重還會(huì)產(chǎn)生失明乃至窒息這樣重度的并發(fā)癥[3]。2008年報(bào)道了口服普萘洛爾成功治療IH的案例[4]。此后，幾項(xiàng)回顧性、觀察性[5-6]和早期小規(guī)模的安慰劑對(duì)照研究[7-8]揭示口服普萘洛爾治療IH的性有效。然而，用普萘洛爾藥物對(duì)IH加以治療的過(guò)程內(nèi)，出現(xiàn)了腹瀉這一表現(xiàn)是其常見(jiàn)多發(fā)性的副作用，有一些患兒可能由于嚴(yán)重腹瀉表現(xiàn)選擇放棄參與到繼續(xù)治療中。因此探討治療過(guò)程中腹瀉嚴(yán)重程度及臨床干預(yù)治療，會(huì)提升患兒們對(duì)藥物的耐受力，進(jìn)而有助該藥物在治療中可以安全、高效的應(yīng)用。這一研究則利用回顧性分析的形式總結(jié)廈門(mén)市兒童醫(yī)院2017年1月1日至2020年12月31日入住我科的60例嬰幼兒血管瘤給予普萘洛爾藥物口服治療情況，重點(diǎn)觀察患兒們腹瀉產(chǎn)生次數(shù)與程度，應(yīng)做的臨床處置等。

1 資料與方法

1.1 一般資料

廈門(mén)市兒童醫(yī)院2017年1月1日至2020年12月31日收入院治療IH患兒60例。資料顯示：男20例；女40例。就診時(shí)患兒年齡：1個(gè)月～14個(gè)月，均齡3.65個(gè)月。血管瘤體積最小為1×1×0.5cm，最大為13.6×9.7×3.8cm，≤3月患兒占55%，>3～6月患兒36.7%，>6月患兒8.3%，詳見(jiàn)表1。其中6例外院曾外用卡替洛爾滴眼液、3例外用噻嗎洛爾滴眼液，住院治療前均已停止治療。詳見(jiàn)表1。

表1 一般患兒資料

納入標(biāo)準(zhǔn)原則：(1)以2016年的血管瘤、脈管畸形相關(guān)診斷以及治療指南為參考，落實(shí)診斷等臨床工作；(2)治療前大便正常；(3)接受過(guò)其他治療，效果不佳。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)普萘洛爾用藥禁忌；(2)治療前就有腹瀉或是便秘問(wèn)題。

研究的開(kāi)展已征得到“醫(yī)院倫理委員會(huì)”審批，且經(jīng)過(guò)家長(zhǎng)表示同意，在知情同意書(shū)上簽字。

1.2 方法

1.2.1 藥品

鹽酸普萘洛爾片,規(guī)格：10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021276，常州康普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)

1.2.2 治療方法

所有首診患兒均收治入院，予以登記，進(jìn)行全面的體格檢查，包括心肌酶水平、血糖值、

肝腎功能表現(xiàn)、心電圖、心臟彩超、甲狀腺功能、胸片等。排除用藥禁忌。治療起始劑量為每天1.0 mg/kg，共分2次完成口服。在首次服藥之后，觀察患兒出現(xiàn)腹瀉、沒(méi)有肢端濕冷或精神相對(duì)萎靡等，每次服藥后1 h檢測(cè)血壓、血糖，服藥期間持續(xù)心電監(jiān)測(cè)。如若患兒可以進(jìn)行耐受，在首次服藥的12 h 以后再持續(xù)用藥，保持劑量在0.5 mg/kg。如若患兒還是沒(méi)有顯著的、嚴(yán)重的異常表現(xiàn)，從第2 天起增量為每天1.5 mg/kg，共分2 次完成口服，同時(shí)密切留意觀察。如若沒(méi)有異常表現(xiàn)，從第3 天起增量為每天2.0 mg/kg，分2 次口服，第4天起后續(xù)治療都要以本劑量進(jìn)行，仍無(wú)明顯不良反應(yīng)后第5天予辦理出院。在用藥期間內(nèi)需定期完成復(fù)診，在用藥后的前3個(gè)月里，需4周進(jìn)行一次的復(fù)診，但3 個(gè)月后就可6周～8周進(jìn)行一次復(fù)診。每次進(jìn)行復(fù)診項(xiàng)目：生化檢查、心臟彩超與局部B 超檢查，進(jìn)而對(duì)預(yù)后展開(kāi)評(píng)估。如若產(chǎn)生心肌損害以及心功能受損等，要對(duì)癥治療亦或去相關(guān)科室完成會(huì)診，注意此階段，要把普萘洛爾用藥劑量減少一半，當(dāng)不良反應(yīng)比較嚴(yán)重的時(shí)候后應(yīng)停藥。針對(duì)腹瀉表現(xiàn)的患兒，展開(kāi)大便細(xì)菌培養(yǎng)聯(lián)合藥敏試驗(yàn)、以及糞輪狀病毒相關(guān)檢測(cè)。

1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

正常大便次數(shù)：每天1次～3次，且為黃色條狀；輕度腹瀉表現(xiàn)：每天大便4次～5次，且為黃色的稀便；中度腹瀉表現(xiàn)：每天大便6次～10次，且為稀便或是水樣便；而重度腹瀉表現(xiàn)：存在輕度及以上的脫水。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0，腹瀉情況等為計(jì)數(shù)資料，以率%表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0．05，P<0.05表示組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腹瀉表現(xiàn)、發(fā)生率、程度等情況

治療過(guò)程中出現(xiàn)14例腹瀉，腹瀉發(fā)生率為23.3%。其中輕度腹瀉8例(13.3%)，中度腹瀉6例(10%)，無(wú)重度腹瀉病例。

2.2 腹瀉出現(xiàn)時(shí)間

治療前3 d屬于逐漸加藥階段，d4屬于維持劑量期，著重觀察他們對(duì)治療藥物的相關(guān)反應(yīng)、可能產(chǎn)生的一些意外狀況。在加藥階段產(chǎn)生腹瀉78.6%(11例)，維持劑量期產(chǎn)生腹瀉21.4%(3例)。表2。

表2 治療過(guò)程中腹瀉出現(xiàn)的時(shí)間

2.3 腹瀉發(fā)生后的處理

輕度腹瀉有8例，均持續(xù)較短，予觀察后自行緩解。中度腹瀉6例，予密切觀察1天后，4例緩解至輕度腹瀉，其中2例隔天再次出現(xiàn)輕度腹瀉，密切觀察后恢復(fù)正常，剩余2例中度腹瀉患兒觀察一天后仍為中度腹瀉，予加用蒙脫石、益生菌對(duì)癥，1例恢復(fù)正常，1例仍有輕度腹瀉，予停藥3天后，再次嘗試口服普萘洛爾治療，未有再發(fā)腹瀉。

2.4 不同年齡產(chǎn)生腹瀉情況

治療期間，0個(gè)月～3個(gè)月左右的患兒產(chǎn)生腹瀉有9例，而>3個(gè)月～6個(gè)月的患兒產(chǎn)生腹瀉有5例，但>6個(gè)月的患兒沒(méi)有產(chǎn)生腹瀉。不同年齡患兒產(chǎn)生腹瀉表現(xiàn)的程度，沒(méi)有差異(P>0.05)。表3。

表3 不同年齡的IH患兒產(chǎn)生腹瀉情況

3 討論

嬰幼兒血管瘤(IH)，這一病癥產(chǎn)生于小兒群體中，也屬于十分多見(jiàn)的一種不會(huì)對(duì)生命產(chǎn)生威脅的良性病變，在腫瘤類(lèi)型中風(fēng)險(xiǎn)性低一些，產(chǎn)生概率維持4%左右，不超過(guò)5%的概率值。這種常見(jiàn)類(lèi)的醫(yī)學(xué)疾病，從臨床角度有很多方案實(shí)現(xiàn)治療，如(1)針對(duì)性口服特效類(lèi)激素；(2)通過(guò)手術(shù)實(shí)現(xiàn)病變切除的目標(biāo)；(3)激光手段；(4)冷凍技術(shù)；(5)主流的β-受體阻滯劑干預(yù)。每一種治療手段都具固有的成效，當(dāng)中針對(duì)性口服β-受體阻滯劑(普萘洛爾)收效極佳、理想，算作為老藥新用的一個(gè)手段，以前經(jīng)常出現(xiàn)一些重度不良反應(yīng)，但在本疾病應(yīng)用中卻不多見(jiàn)，已經(jīng)被推舉應(yīng)用到IH基線(xiàn)治療方案中。但臨床領(lǐng)域?qū)Ρ舅幬镩_(kāi)展應(yīng)用之中，因?yàn)楸舅幬镉袠O廣的藥理范圍作用效果，并且此藥需運(yùn)用到各身體系統(tǒng)或組織等沒(méi)有完全發(fā)育好的幼兒群體，針對(duì)近期不良反應(yīng)、中遠(yuǎn)期不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)研究還不夠明確，極有可能產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。例如：(1)血糖檢測(cè)值下降，(2)心率測(cè)量值顯示變慢，(3)并發(fā)腹瀉，(4)出現(xiàn)便秘等，一些重度不良反應(yīng)會(huì)在幼兒患者口服藥物期間通過(guò)醫(yī)務(wù)人員緊密監(jiān)測(cè)獲得，并及時(shí)規(guī)避與預(yù)防。

臨床就IH患者的治療，選擇手術(shù)方案通常會(huì)運(yùn)用到自然消退、保守治療無(wú)顯著效果等IH病例[9]。經(jīng)研究顯示，IH病情在女性?xún)和蚴窃绠a(chǎn)兒當(dāng)中比較易發(fā)，最常見(jiàn)的為頭頸部，再者是軀干與四肢[10]。普萘洛爾可通過(guò)促進(jìn)血管收縮、控制細(xì)胞增生與血管生成等，以此抑制住IH進(jìn)行增殖[11-12]。當(dāng)前報(bào)道：普萘洛爾比較常見(jiàn)的一些不良反應(yīng)有，a.睡眠障礙、b.四肢發(fā)冷等，但在各個(gè)研究項(xiàng)目中其發(fā)生率也有一定差異[13]。

在個(gè)別報(bào)道中報(bào)道腹瀉的副作用差異較大。李雪麗,孫小云,尤加銳,等[9]曾報(bào)道只有極少數(shù)患兒出現(xiàn)腹瀉、過(guò)敏性皮炎等不良反應(yīng)，約4.3%出現(xiàn)輕微腹瀉。而尹瑞瑞,紀(jì)堯峰,陳萍,等[13]報(bào)道49例服用普萘洛爾藥物對(duì)血管瘤患者治療中，僅有1人相伴腹瀉表現(xiàn)，服用蒙脫石散隨后癥狀表現(xiàn)消失，但不一定和服用藥物有關(guān)聯(lián)。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤過(guò)程中發(fā)現(xiàn)腹瀉總發(fā)生率為16．9%，主要是中輕度表現(xiàn)，為腹瀉總產(chǎn)生率的91．67%，而重度表現(xiàn)的發(fā)生率占1．4%，為本組腹瀉產(chǎn)生率的8．33%，且腹瀉程度相對(duì)比較輕，通常沒(méi)有嚴(yán)重的癥狀表現(xiàn)；腹瀉出現(xiàn)時(shí)間是在服藥之后的3 d內(nèi)，產(chǎn)生率77．78%，當(dāng)服藥后的4 d以后產(chǎn)生率在22．22%；很多腹瀉表現(xiàn)在服藥后的一周內(nèi)能自行實(shí)現(xiàn)緩解。而本研究治療過(guò)程中出現(xiàn)14例腹瀉，腹瀉發(fā)生率為23.3%。其中輕度腹瀉8例(13.3%)，中度腹瀉6例(10%)，無(wú)重度腹瀉病例，且腹瀉與性別、各年齡段影響均無(wú)差異?；純撼霈F(xiàn)輕度腹瀉時(shí)，均予觀察隨訪(fǎng)，可自行緩解，而中度腹瀉患兒予觀察隨訪(fǎng)1天后大多可明顯緩解，若無(wú)明顯緩解可加蒙脫石、益生菌對(duì)癥后可緩解。因此，從本回顧性分析的數(shù)據(jù)報(bào)告中，觀察總結(jié)腹瀉好發(fā)于0～3個(gè)月左右的患兒，且在用藥的第一天就出現(xiàn)不同程度的腹瀉表現(xiàn)，其大便次數(shù)不等，其中2月10天的患兒腹瀉比較嚴(yán)重，大便次數(shù)較多，擬予增加蒙脫石、益生菌對(duì)癥處理，在腹瀉第四天大便次數(shù)開(kāi)始減少，證明處置方案的運(yùn)用有效果。從而，也是提醒著臨床要注重針對(duì)高危類(lèi)患者的腹瀉表現(xiàn)予以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與防治的重要性。

普萘洛爾治療IH過(guò)程中，足以獲得確切性醫(yī)治效果，但在治療機(jī)制方面還沒(méi)得到明確研究。一些學(xué)者，還曾經(jīng)把醫(yī)治效果歸根為Raf/MAPK相關(guān)途徑有效下調(diào)。在觀察性研究中從患兒服藥2天之后，瘤體就開(kāi)始變軟或者變薄等得到顯著改善，且張力方面也有不等的降低，瘤體體積變小，觀察顏色從原本的鮮紅色轉(zhuǎn)為現(xiàn)今的淡紫色了，患兒瘤體的表面相對(duì)溫度開(kāi)始降低還伴隨一些皺縮改變。總體上分析，治療過(guò)程有可能經(jīng)拮抗神經(jīng)遞質(zhì)以及兒茶酚胺進(jìn)而對(duì)β受體呈現(xiàn)激動(dòng)干預(yù)作用，進(jìn)而對(duì)腸道蠕動(dòng)或是分泌產(chǎn)生影響[14]。國(guó)外都有報(bào)道普萘洛爾治療過(guò)程中，腹瀉是其常見(jiàn)副作用[15-18]。也有研究顯示90例IH患兒接受普萘洛爾藥物治療出現(xiàn)腹瀉，概率約為20%[19]，與本次研究觀察結(jié)果相似。

綜上，普萘洛爾藥物在IH患兒治療中，有極高概率產(chǎn)生腹瀉，一般不需做處理，便能自行實(shí)現(xiàn)好轉(zhuǎn)。