胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

在醫(yī)學(xué)上，若某種定量觀測指標(biāo)的取值大小與受試者是否患某種疾病之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，研究者希望用某種定量指標(biāo)的取值去預(yù)測或判斷受試者患該疾病的概率。這樣的定量指標(biāo)被稱為診斷指標(biāo)。而評價(jià)這種診斷指標(biāo)診斷性能高低的有效方法為ROC曲線分析。本文將基于多重Logistic回歸分析，并結(jié)合ROC曲線分析處理診斷試驗(yàn)資料，以展示將這兩種方法結(jié)合使用相較于僅用多重Logistic回歸分析，可以獲得更豐富、更合理的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

1 基本概念

1.1 常用診斷指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述

1.1.1 診斷試驗(yàn)結(jié)果的表達(dá)形式

診斷試驗(yàn)結(jié)果可整理成表1所示的形式［1］。

表1 診斷試驗(yàn)結(jié)果的表達(dá)形式Table 1 Expression of diagnostic test results

1.1.2 評價(jià)診斷試驗(yàn)真實(shí)性的指標(biāo)

1.1.2.1 金標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)診斷

評價(jià)任何一種診斷試驗(yàn)在臨床上的價(jià)值，都是與金標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)診斷相比較而言的。所謂金標(biāo)準(zhǔn)，是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的、具有診斷某一疾病價(jià)值的最佳方法，如國際、國內(nèi)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、方法、病理學(xué)檢查、手術(shù)所見及特殊檢查所獲得的結(jié)論等。

1.1.2.2 靈敏度

靈敏度（Sensitivity，Se）即真陽性率，指在標(biāo)準(zhǔn)診斷確診陽性組中，診斷試驗(yàn)陽性結(jié)果人數(shù)與患者組總?cè)藬?shù)的比值，其計(jì)算公式見式（1）。

靈敏度反映了診斷試驗(yàn)將實(shí)際已患所研究疾病的受試者正確判斷為該病患者的能力。

1.1.2.3 假陰性率

假陰性率（False negative rate，F(xiàn)NR）即漏診率，指在標(biāo)準(zhǔn)診斷確診陽性組中，診斷試驗(yàn)陰性結(jié)果人數(shù)與患者組總?cè)藬?shù)的比值，其計(jì)算公式見式（2）。

假陰性率反映了診斷試驗(yàn)將實(shí)際已患所研究疾病的受試者錯(cuò)誤判斷為非該病患者的比例。

1.1.2.4 特異度

特異度（Specificity，Sp）即真陰性率，指在標(biāo)準(zhǔn)診斷確診陰性組中，診斷試驗(yàn)陰性結(jié)果人數(shù)與非患者組總?cè)藬?shù)的比值，其計(jì)算公式見式（3）。

特異度反映了診斷試驗(yàn)將實(shí)際未患所研究疾病的受試者正確判斷為非該病患者的能力。

1.1.2.5 假陽性率

假陽性率（False positive rate，F(xiàn)PR）即誤診率，指在標(biāo)準(zhǔn)診斷確診陰性組中，診斷試驗(yàn)陽性結(jié)果人數(shù)與非患者組總?cè)藬?shù)的比值，其計(jì)算公式見式（4）。

假陽性率反映了診斷試驗(yàn)將實(shí)際未患所研究疾病的受試者錯(cuò)誤判斷為該病患者的比例。

1.1.2.6 約登指數(shù)

約登指數(shù)（Yonden's index）又稱正確指數(shù)，是評價(jià)診斷試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)性的綜合指標(biāo)，其計(jì)算公式見式（5）。

1.2 診斷資料的ROC曲線分析方法

1.2.1 ROC曲線分析

ROC是受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）或相對工作特征（Relative Operating Characteristic）的縮寫［2-3］。ROC曲線分析于20世紀(jì)50年代起源于統(tǒng)計(jì)決策理論，后來應(yīng)用于雷達(dá)信號觀察能力的評價(jià)，20世紀(jì)60年代中期，該方法大量成功地用于實(shí)驗(yàn)心理學(xué)和心理物理學(xué)研究。1971年，Lusted描述了如何將心理物理學(xué)上常用的ROC曲線方法用于醫(yī)學(xué)決策，該方法克服了診斷試驗(yàn)中僅孤立地使用靈敏度與特異度以及相關(guān)指標(biāo)的缺陷。自此以后，ROC曲線分析成為非常有價(jià)值的描述與比較診斷試驗(yàn)的工具。

1.2.2 ROC曲線的構(gòu)建

ROC曲線的橫軸（x軸）表示診斷試驗(yàn)的假陽性率，常表示為1-Sp，縱軸（y軸）表示診斷試驗(yàn)的靈敏度，由不同決策界值點(diǎn)（1-Sp，Se）產(chǎn)生二維直角坐標(biāo)系（簡稱圖）中的不同點(diǎn)。采用線段連接圖中所有可能的界值點(diǎn)，即形成經(jīng)驗(yàn)ROC曲線。隨著靈敏度的增加，假陽性率也增加，ROC曲線下面積反映了這種增加的數(shù)量大小。

2 計(jì)算方法

2.1 ROC曲線下面積的計(jì)算

2.1.1 計(jì)算方法概述

一般采用“ROC曲線下面積”反映診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。理論上，這一指標(biāo)取值范圍為0.5～1.0，完全無價(jià)值的診斷試驗(yàn)的ROC曲線下面積為0.5，完善的診斷試驗(yàn)的ROC曲線下面積為1.0。ROC曲線下面積及其標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算目前有非參數(shù)、半?yún)?shù)和參數(shù)方法，應(yīng)用較廣泛的包括Wilcoxon非參數(shù)法和最大似然估計(jì)“雙正態(tài)”參數(shù)法。參數(shù)法與非參數(shù)法估計(jì)ROC曲線下面積均適用于診斷結(jié)果為連續(xù)性定量資料或等級資料的診斷試驗(yàn)的評價(jià)。

2.1.2 非參數(shù)法

非參數(shù)法是根據(jù)診斷試驗(yàn)結(jié)果直接計(jì)算繪制ROC曲線所需的工作點(diǎn)，由此繪制的ROC曲線為經(jīng)驗(yàn)ROC曲線，曲線下面積與患者和非患者試驗(yàn)結(jié)果秩和檢驗(yàn)的Mann-Whitney統(tǒng)計(jì)量相等，但其結(jié)果常小于真實(shí)的面積值。

2.1.3 參數(shù)法

參數(shù)法是根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果擬合雙正態(tài)模型，利用最大似然法估計(jì)模型的2個(gè)參數(shù)a和b，由2個(gè)參數(shù)可得到光滑的ROC曲線及曲線下面積的估計(jì)值。參數(shù)法的應(yīng)用條件為：患者與非患者的診斷試驗(yàn)結(jié)果服從雙正態(tài)分布。當(dāng)不滿足這一應(yīng)用條件時(shí)，需要采用變量變換，將診斷試驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布；在樣本量較大、相同值較少時(shí)，參數(shù)法與非參數(shù)法估計(jì)的ROC曲線下面積常常近似相等。雙正態(tài)模型參數(shù)法估計(jì)ROC曲線下面積的公式見式（6）。

式（6）中的a和b分別見式（7）和式（8）。

式（6）、式（7）和式（8）中，A為ROC曲線下面積，a和b分別為雙正態(tài)模型的2個(gè)參數(shù)，Φ表示標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布函數(shù)，xˉ和yˉ分別為患者組和非患者組診斷試驗(yàn)結(jié)果的均數(shù)（假定患者組高于非患者組，μx＞μy），sx和sy分別為患者組和非患者組診斷試驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差。

2.2 多條ROC曲線下面積的比較

在成組設(shè)計(jì)下，兩獨(dú)立樣本所算得的ROC曲線下面積的比較，可令兩面積之間的協(xié)方差為0；在自身配對設(shè)計(jì)下，兩種診斷方法測定同一組樣本，此時(shí)，兩面積之間的協(xié)方差不為0，有較復(fù)雜的計(jì)算公式。當(dāng)兩條ROC曲線無交叉時(shí)，它們ROC曲線下面積的比較可由式（9）計(jì)算。

式（9）中的Z值服從或近似服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，查正態(tài)分布表可得相應(yīng)的P值，A1和A2分別為兩診斷試驗(yàn)ROC曲線下面積，Var（A1）和Var（A2）分別為兩曲線下面積的方差，Cov（A1，A2）為兩曲線下面積的協(xié)方差，當(dāng)兩診斷試驗(yàn)獨(dú)立時(shí)，此協(xié)方差項(xiàng)為0。當(dāng)兩條ROC曲線交叉時(shí)，兩診斷試驗(yàn)的比較應(yīng)比較部分ROC曲線下的面積或固定假陽性率時(shí)的靈敏度。當(dāng)需要同時(shí)比較多條ROC曲線下面積時(shí)，一般需要選定其中之一作為對照，生成比較矩陣，構(gòu)建復(fù)雜且服從χ2分布的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，見文獻(xiàn)［2，4］。

3 實(shí)例與SAS實(shí)現(xiàn)

3.1 問題與數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

3.1.1 問題與數(shù)據(jù)

【例1】研究者采用某種金標(biāo)準(zhǔn)，將45例受試者中的21例診斷為落基山斑點(diǎn)熱（RMSF）（病例組），其余24例為非RMSF（對照組），分別用兩種方法測得受試者血鈉水平，因篇幅所限，具體數(shù)據(jù)見文獻(xiàn)［5］。問這兩種方法診斷性能之間的差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義？

3.1.2 對數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的分析

例1的資料涉及3個(gè)變量，一是金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果（包括患RMSF、非RMSF），二是檢測方法（包括方法1、方法2），三是血鈉水平。

3.1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇

如何選擇統(tǒng)計(jì)分析方法對例1中的資料進(jìn)行分析，取決于研究目的。第一個(gè)目的：分析檢測方法和血鈉水平對診斷結(jié)果的影響是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此時(shí)，適合選用二值結(jié)果變量的多重Logistic回歸分析［6-7］。第二個(gè)目的：基于哪種檢測方法得到的血鈉水平，對診斷受試者是否患RMSF的診斷性能更好。此時(shí)，適合選用基于多重Logistic回歸分析的ROC曲線分析。

3.2 僅采用多重Logistic回歸分析

3.2.1 將檢驗(yàn)方法和血鈉水平值分別視為定性和計(jì)量原因變量

分別采用method和bs表示“檢測方法”和“血鈉水平值”。設(shè)所需要的SAS程序如下：

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】由glm過程輸出的主要結(jié)果見表2。

表2 兩因素各水平組合下的血鈉水平（±s）Table 2 Blood sodium value under the combination of two factors and different levels

表2 兩因素各水平組合下的血鈉水平（±s）Table 2 Blood sodium value under the combination of two factors and different levels

“disease”的水平“method”的水平數(shù) 目0 0 1 1 0 1 0 1 24 24 21 21血鈉水平（mmol/L）136.500±5.022 137.417±3.729 130.238±4.918 130.714±4.406

由以上輸出結(jié)果可知，RMSF患者的平均血鈉水平（disease=1）低于非RMBF者的平均血鈉水平（disease=0）；方法1測定的平均血鈉水平（method=1）高于方法2測定的平均血鈉水平（method=0）。

由Logistic過程輸出的主要結(jié)果見表3。

表3 Logistic回歸模型中參數(shù)的估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果Table 3 Estimation and hypothesis test results of the parameters in the Logistic regression model

由以上輸出結(jié)果可知，兩種檢測方法之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.207，P=0.649），說明兩種檢測方法在診斷RMSF方面的性能接近；血納水平對結(jié)果的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.453，P＜0.01），因血鈉水平的回歸系數(shù)為負(fù)值且建模的概率為disease=1（即患RMSF），說明RMSF患者較非RMSF者的血鈉水平低。

3.2.2 將兩次檢測的血鈉水平作為自變量

分別采用m1和m2表示第1次與第2次血鈉水平檢測結(jié)果。設(shè)所需要的SAS程序如下：

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】由Logistic過程輸出的主要結(jié)果見表4。

表4 Logistic回歸模型中參數(shù)的估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果Table 4 Estimation and hypothesis test results of the parameters in the Logistic regression model

由以上輸出結(jié)果可知，兩種檢測方法檢測的血鈉水平對預(yù)測患RMSF有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。由于對disease=1（患RMSF）建模，又由于m1與m2的回歸系數(shù)分別為負(fù)值與正值，表明方法1檢測的血鈉水平一般低于方法2。

3.3 基于多重Logistic回歸分析并結(jié)合ROC曲線分析

3.3.1 以空模型為對照進(jìn)行ROC曲線下面積比較

設(shè)所需要的SAS程序如下：SAS數(shù)據(jù)步程序與“第3.2.2節(jié)”中的數(shù)據(jù)步相同，下面僅給出SAS過程步程序。

proc logistic data=a1；

model disease（event="1"）=m1 m2；

roc m1； roc m2； roc；

roccontrast reference（'roc3'） / estimate e；

run；

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】與ROC曲線分析有關(guān)的計(jì)算結(jié)果見表5。

表5 ROC曲線下面積及其關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算結(jié)果Table 5 Calculation results of area under ROC curveand its association statistics

在以上的輸出結(jié)果中，“模型”代表包含方法1和方法2檢測結(jié)果的總模型；ROC1代表僅有方法1檢測結(jié)果的模型；ROC2代表僅有方法2檢測結(jié)果的模型；ROC3代表空模型。從表格的前3行結(jié)果中的95%置信區(qū)間不包含0.5可以間接判斷出，前3個(gè)模型對應(yīng)的ROC曲線下的面積與0.5之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同模型對應(yīng)的ROC曲線下面積的比較結(jié)果見表6。

表6 ROC對比估計(jì)和逐行檢驗(yàn)結(jié)果Table 6 Results of ROC comparative estimation and the row by row test

由以上輸出結(jié)果可知，3個(gè)模型（總模型、ROC1、ROC2）與空模型（ROC3）ROC曲線下面積相比較，P值均＜0.01。說明這3個(gè)模型對RMSF都具有一定的診斷價(jià)值。

3.3.2 以方法2的模型為對照進(jìn)行ROC曲線下面積比較

設(shè)所需要的SAS程序如下：

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】以方法2的模型為對照，與其他模型ROC曲線下面積進(jìn)行比較，結(jié)果見表7。

表7 ROC對比估計(jì)和逐行檢驗(yàn)結(jié)果Table 7 Results of ROC comparative estimation and the row by row test

由以上輸出結(jié)果可知，3個(gè)其他模型與方法2的模型比較，ROC曲線下的面積之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。說明在診斷RMSF方面，方法1比方法2好。

3.3.3 采用score語句輸出各診斷評價(jià)指標(biāo)的估計(jì)值

設(shè)所需要的SAS程序如下：

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】各種診斷試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)［8］的估計(jì)值見表8。

表8 各觀測點(diǎn)上各種診斷試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)的估計(jì)值Table 8 Estimated values of various diagnostic test evaluation indicatorsat each observation point

“19個(gè)觀測”代表用方法1檢測45例受試者，得到了19個(gè)不同的血鈉水平（m1）。將這19個(gè)m1從小到大排序（實(shí)現(xiàn)的SAS程序?yàn)椋簆roc freq data=a1；tables m1；run；），到第9個(gè)m1（m1=133）時(shí)的累計(jì)頻率為0.400，到第10個(gè)m1（m1=134）時(shí)的累計(jì)頻率為0.444。由輸出結(jié)果的最后一行可知，Yonden指數(shù)=0.607為最大值，此時(shí)對應(yīng)的概率（近似等于累計(jì)頻率）為0.402。提示：基于方法1檢測結(jié)果診斷受試者是否患RMSF，對應(yīng)的血鈉水平的最佳診斷點(diǎn)介于133～134 mmol/L，可近似將血鈉水平133 mmol/L作為RMSF的最佳診斷點(diǎn)。

3.4 結(jié)論

由“第3.2節(jié)”的分析結(jié)果可知，采用兩種多重Logistic回歸模型分析，得到如下兩個(gè)結(jié)論：其一，兩種檢測血鈉水平的方法在診斷RMSF方面的性能基本相同；其二，檢測方法1比檢測方法2得到的平均血鈉水平低。

由“第3.3節(jié)”的分析結(jié)果可知，采用基于多重Logistic回歸分析，并結(jié)合ROC曲線分析，得到如下兩個(gè)結(jié)論：其一，兩種檢測血鈉水平的方法在診斷RMSF方面的準(zhǔn)確度不同，方法1優(yōu)于方法2；其二，基于ROC曲線分析，可以獲得血鈉水平的診斷點(diǎn)的估計(jì)值。

4 討論與小結(jié)

4.1 討論

在“第3.2節(jié)”的分析中，顯示的“觀測數(shù)（即樣本含量）”為90例，這是因?yàn)閷γ课皇茉囌哌M(jìn)行了兩次重復(fù)觀測，故得45×2=90。嚴(yán)格地說，該資料所對應(yīng)的設(shè)計(jì)類型為具有1個(gè)重復(fù)測量因素的兩因素設(shè)計(jì)（試驗(yàn)分組因素為“是否患RMSF”，重復(fù)測量因素為“兩種檢測方法”）。由于兩次檢測的指標(biāo)都是血鈉水平，故對每位受試者測得的兩個(gè)血鈉水平數(shù)據(jù)可以相減（屬于自身配對），得到差量（md）。這樣，就消除了一個(gè)自變量（即兩種檢測方法）。此時(shí)，就可用差量md作為唯一的自變量，以disease作為二值結(jié)果變量，構(gòu)建一重Logistic回歸模型，分析的結(jié)果表明：md對結(jié)果的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也就意味著兩種檢測方法的診斷性能基本相同。但這個(gè)結(jié)論與“第3.3節(jié)”所得的結(jié)論（方法1的診斷性能好于方法2）不一致。值得一提的是：“第3.2.1節(jié)”的分析法相當(dāng)于兩血鈉水平均值之間的比較，而“第3.3.2節(jié)”的分析法相當(dāng)于兩條ROC曲線下面積之間的比較。結(jié)果表明，“第3.3.2節(jié)”的分析法對資料的利用率高于前者，故所得結(jié)論更可信。

4.2 小結(jié)

本文介紹了常用診斷指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述和診斷資料的ROC曲線分析方法；扼要介紹了ROC曲線下面積的計(jì)算和多條ROC曲線下面積的比較；針對一個(gè)診斷試驗(yàn)資料，采取了兩種分析策略。第一種，僅采用多重Logistic回歸分析；第二種，基于多重Logistic回歸分析，再使用ROC曲線分析。從兩種分析策略得到的結(jié)果和結(jié)論來看，第二種分析策略比第一種分析策略好，獲得了更豐富的結(jié)果和更合理的結(jié)論。