張 迪

（北京市延慶區(qū)醫(yī)院/北京大學第三醫(yī)院延慶醫(yī)院神經內科，北京 102100）

偏頭痛（migraine）為臨床較常見慢性、致殘性原發(fā)性頭痛。據統(tǒng)計[1]，偏頭痛在我國成年群體中的患病率為3.0%～18%，且患病率高、病程長及預后，發(fā)病時主要表現為頭部劇烈疼痛或跳動樣頭痛等，伴惡心嘔吐、畏光畏聲等。目前該疾病發(fā)病機制尚未清楚[2]，常見原因可能為過度勞累、情緒激動及環(huán)境等，對患者工作及生活造成影響。故臨床治療目標為減緩疼痛、減少發(fā)作頻率，多對癥用藥。氟桂利嗪是治療此疾病的常見藥，屬于鈣離子拮抗劑，改善腦部循環(huán)、減輕頭痛程度并縮短持續(xù)時間[3]。但長期用藥易有副作用、應用受限。基于此，本研究旨在分析氟桂利嗪+丙戊酸鈉在偏頭痛中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北京市延慶區(qū)醫(yī)院/北京大學第三醫(yī)院延慶醫(yī)院2021年1月-2022年5月收治的110例偏頭痛患者為研究對象，按照隨機數字表法分為基礎組與聯(lián)用組，各55例。聯(lián)用組男30例，女25例；年齡20～44歲，平均年齡（31.15±2.36）歲；病程1～4年，平均病程（2.21±1.14）年；發(fā)作部位：單側31例，雙側24例；BMI 19～26 kg/m2，平均BMI（23.36±0.45）kg/m2。聯(lián)用組男32例，女23例；年齡21～45歲，平均年齡（31.29±2.42）歲；病程1～5年，平均病程（2.35±1.26）年；發(fā)作部位：單側34例，雙側21例；BMI 18～25 kg/m2，平均BMI（23.29±0.41）kg/m2。兩組性別、年齡、病程、發(fā)作部位及BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），研究可比。本研究所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①與《中國偏頭痛診斷治療指南》[4]相符，經實驗室檢查確診；②呈畏光畏聲、頭痛及惡心嘔吐等表現；③先兆疼痛癥狀持續(xù)≥2 min；④認知能力良好；⑤年齡20～45歲；⑥臨床資料完整。排除標準：①近2周內服用相關藥物；②其他因素導致頭痛；③存在肝腎功能障礙；④懷孕或哺乳期女性；⑤過敏體質；⑥存在用藥禁忌證；⑦生命體征嚴重不穩(wěn)定；⑧伴腦血管畸形；⑨高血壓、顱腦創(chuàng)傷導致偏頭痛。

1.3 方法 基礎組予以氟桂利嗪：每晚臨睡前給予10 mg氟桂利嗪（天津藥業(yè)集團新鄭股份有限公司，國藥準字H20067316，規(guī)格：5 mg/粒）單次口服，1次/d。聯(lián)用組予以氟桂利嗪+丙戊酸鈉：氟桂利嗪用藥劑量、方法同基礎組，聯(lián)合初始口服250 mg丙戊酸鈉[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20010595，規(guī)格：0.5 g（以丙戊酸鈉計）]，1次/d，間隔3 d增加用藥劑量為500 mg，最后以750 mg/d作為維持劑量，分3次服用。兩組均持續(xù)用藥2個月。

1.4 觀察指標 比較兩組顱內動脈血流速度、實驗室指標、臨床療效及副作用發(fā)生情況。

1.4.1顱內動脈血流速度 經顱多普勒超聲診斷儀（南京貝登醫(yī)療股份有限公司，型號KJ-2V1M）檢測基底動脈（BA）、椎動脈（VA）、大腦前動脈（ACA）、大腦后動脈（PCA）的平均血流速度，謹遵儀器說明書記錄數值[5]。

1.4.2實驗室指標 采集空腹靜脈血2 ml，離心待檢，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）及神經元特異性烯醇化酶（S-NSE）[6]。

1.4.3臨床療效 顯效：癥狀減緩，持續(xù)2個月未發(fā)作；有效：癥狀改善一般，較療前頭痛發(fā)作頻率減少＞75%；無效：病情加重[7]。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4.4 副作用 統(tǒng)計惡心嘔吐、畏光及畏聲的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理本研究數據，計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組顱內動脈血流速度比較 兩組治療后BA、VA、ACA、PCA血流速度均低于治療前，且聯(lián)用組低于基礎組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組顱內動脈血流速度比較（ ±s，cm/s）

表1 兩組顱內動脈血流速度比較（ ±s，cm/s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 n BA VA聯(lián)用組基礎組55 55 tP治療前48.25±7.02 48.19±7.01 0.045 0.964治療后23.41±4.54*33.39±6.22*9.611 0.000治療前51.32±7.64 51.47±7.53 0.104 0.918治療后32.23±4.45*41.21±5.19*9.741 0.000組別 ACA PCA聯(lián)用組基礎組tP治療前64.72±7.25 64.69±7.23 0.022 0.983治療后29.54±5.68*33.38±6.24*3.375 0.001治療前55.28±8.24 55.31±8.36 0.019 0.985治療后33.35±5.64*44.05±7.12*8.736 0.000

2.2 兩組實驗室指標比較 兩組治療后IL-6、TNF-α、MMP-9、S-NSE水平均低于治療前，且聯(lián)用組低于基礎組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組實驗室指標比較（±s ）

表2 兩組實驗室指標比較（±s ）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 n IL-6（pg/ml） TNF-α（pg/ml）聯(lián)用組基礎組55 55 tP治療前8.54±2.29 8.56±2.34 0.045 0.964治療后6.03±1.14*7.41±1.53*5.364 0.000治療前11.83±4.35 11.79±4.28 0.049 0.961治療后6.23±1.24*8.27±2.49*5.439 0.000組別 MMP-9（ng/ml） S-NSE（ng/ml）聯(lián)用組基礎組tP治療前125.41±18.23 125.39±18.17 0.006 0.995治療后86.24±16.12*101.34±15.79*4.963 0.000治療前20.69±5.14 20.58±5.12 0.112 0.911治療后11.43±3.15*14.69±3.82*4.883 0.000

2.3 兩組臨床療效比較 聯(lián)用組治療總有效率高于基礎組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.4 兩組副作用發(fā)生情況比較 聯(lián)用組副作用總發(fā)生率低于基礎組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組副作用發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

偏頭痛為慢性發(fā)作性神經血管疾病，以頭部局部痛等特征，頭兩側、后腦勺及前額為主要疼痛部位，頭痛發(fā)作時，患者伴惡心、嘔吐等，外界刺激加重偏頭痛癥狀，病因尚無明確定論，常見因素是遺傳、內分泌失調及不良飲食等，病情加重則影響生活，故需早期提供藥物治療。

研究指出[8]，氟桂利嗪+丙戊酸鈉用于偏頭痛治療中可行，原因在于：①氟桂利嗪為雙氧化哌嗪衍生物，口服用藥后對細胞外鈣離子跨膜內流產生抑制，對血液黏滯性、腦血管平滑肌收縮加以改善，使血管活性物質減少，用藥后抑制去甲腎上腺素分泌，改善腦部循環(huán)；藥物以血腦屏障為基點，對鈣離子過量內流進行選擇性抑制，避免鈣離子超載，抑制腦部血管平滑肌過度痙攣，保護腦部神經元，始終維持血管舒張、收縮穩(wěn)定狀態(tài)；②丙戊酸鈉用藥后可提高機體內源性腦啡肽活性，起到止痛效果，并增加抑制性神經遞質γ-氨基丁酸含量，調節(jié)5-羥色胺神經纖維功能；經口服用藥將神經源性炎癥、P物質等導致的炎性滲出物阻斷，抑制三叉神經血管系統(tǒng)激活反應，使突觸前后GABA傳遞增強，經鈉離子通道、鈣離子通道減少神經元沖動，對丘腦皮質痛覺調制環(huán)路產生抑制，達到減緩疼痛作用；聯(lián)合用藥可達到預期療效[9]。

本研究結果顯示，兩組治療后BA、VA、ACA、PCA血流速度均低于治療前，且聯(lián)用組低于基礎組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；聯(lián)用組治療總有效率高于基礎組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明氟桂利嗪+丙戊酸鈉治療偏頭痛可減緩顱內動脈血流速度，療效較好?；颊咂^痛發(fā)作因腦動脈舒縮功能紊亂，導致血管緊張度、痙攣度增高，加快了頸動脈、椎基底動脈的血流速度，導致頭痛癥狀加重，聯(lián)合用藥減緩顱內動脈血流速度，對腦血管痙攣狀態(tài)加以改善，有效減輕頭痛癥狀[10，11]。本研究結果還顯示，兩組治療后IL-6、TNF-α、MMP-9、S-NSE水平均低于治療前，且聯(lián)用組低于基礎組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多種炎癥因子參與偏頭痛發(fā)生，其中神經血管性炎癥的疼痛介質為IL-6，誘導機體出現無菌性炎癥、加重頭痛程度。TNF-α合成、釋放于神經系統(tǒng)使神經元興奮性提高、加重持續(xù)性疼痛；S-NSE在成熟神經元、神經內分泌細胞中特異性分布，損害神經元后在細胞外釋放；MMP-9作用于神經源性炎癥反應中，疾病發(fā)作時腦組織嚴重缺氧、導致三叉神經感覺纖維有神經肽釋放、引起血小板活化，使疼痛閾值降低。聯(lián)合用藥發(fā)揮了協(xié)同效應，減輕神經功能受損程度、改善腦血管循環(huán)，增加抗炎效果，有效改善炎性因子指標[12]。聯(lián)用組副作用總發(fā)生率低于基礎組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），聯(lián)合用藥在增強療效的同時不會增加副作用的發(fā)生，安全性較高，值得臨床應用。

綜上所述，偏頭痛患者行氟桂利嗪+丙戊酸鈉治療可改善腦血流量、減緩顱腦血流速度，可達到預期療效，并減少副作用發(fā)生幾率，安全性較高。