吳 彪
施雷雷
光動力療法(photodynamic therapy)是通過特定的激光激活光敏分子藥物來治療腫瘤、癌前病變、增生性皮膚疾病、血管性疾病的一種新方法。由于光的高時空分辨率,光動力治療創(chuàng)傷小、藥物毒性低、副作用小。光動力療法的這些優(yōu)勢使其正成為極具潛力的惡性腫瘤治療手段之一。
理論上,實(shí)現(xiàn)光動力治療的光敏劑分子至少需要滿足以下幾點(diǎn)要求:一是盡可能高的氧自由基產(chǎn)生效率;二是盡可能低的暗毒性以降低副作用;三是良好的光穩(wěn)定性以滿足持續(xù)光照的需要。其作用機(jī)制是光敏劑在特定波長的光的輻射下,光敏劑產(chǎn)生毒性的活性氧自由基,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡(包括凋亡、壞死過度自噬等)以達(dá)到治療的效果。
然而,目前光動力治療的主要瓶頸問題就是實(shí)體瘤乏氧微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)的氧化抵抗?;谶@個瓶頸問題,來自中山大學(xué)的施雷雷團(tuán)隊提出了生物活性光敏劑的新概念,由此開發(fā)的光敏劑可以抑制與乏氧和氧化抵抗密切相關(guān)的蛋白靶標(biāo)組蛋白去乙酰酶(HDACs),這一新型光敏劑可以通過抑制HDACs來克服乏氧微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)氧化抗性,進(jìn)一步提高光動力治療的效果,實(shí)現(xiàn)惡性實(shí)體瘤的光動力清除。
2022年9月,來自中山大學(xué)的施雷雷副教授、新加坡國立大學(xué)的劉斌教授和復(fù)旦大學(xué)的高西輝研究員在材料領(lǐng)域頂級期刊《先進(jìn)材料》(AdvancedMaterials)發(fā)表了題為《可逆轉(zhuǎn)乏氧和氧化抵抗的活性光敏劑用于腫瘤的光動力清除》(Activity-Based Photosensitizer to Reverse Hypoxia and Oxidative Resistance for Tumor Photodynamic Eradication)的研究論文。
當(dāng)前,具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光(AIE)性能的光敏劑克服了傳統(tǒng)光敏劑在生理?xiàng)l件下的聚集誘導(dǎo)猝滅的缺點(diǎn)。由于AIE光敏劑在生理?xiàng)l件下具有較高的單線態(tài)氧產(chǎn)生效率,使其正成為腫瘤光動力治療極具潛力的光敏分子。然而,實(shí)體腫瘤組織復(fù)雜的微環(huán)境,例如乏氧和氧化抵抗等,在很大程度上制約了光敏劑光動力治療的效果。因此,傳統(tǒng)光敏劑的聚集誘導(dǎo)猝滅效應(yīng),以及惡性腫瘤復(fù)雜的微環(huán)境這兩個因素成為腫瘤光動力治療效果的瓶頸問題。
基于上述情況,施雷雷團(tuán)隊提出了基于靶點(diǎn)的活性光敏劑的新概念,以腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)的HDACs為靶標(biāo),基于喹喔啉酮骨架設(shè)計合成了新型的活性光敏劑分子QpyNHOH,制備出在生理?xiàng)l件下具有高效的氧自由基產(chǎn)生效率,同時通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的HDACs來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡,進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞光動力治療效果的活性光敏分子。此概念的提出有望為新一代理想光敏劑的開發(fā)提供一定的理論指導(dǎo)。
施雷雷介紹,光動力療法是當(dāng)前非常有前景的腫瘤治療方法,但這個療法也面臨著許多瓶頸,而解決這些瓶頸是他目前正在做的事情?!肮鈩恿Ο煼ㄖ械慕^大部分光敏分子非常依賴腫瘤組織中的氧氣濃度,由于腫瘤組織乏氧的微環(huán)境,導(dǎo)致當(dāng)前的光動力療法沒有辦法發(fā)揮最好的效果。因此我們主要針對腫瘤的乏氧、腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化抵抗及光的穿透深度3個方面,帶領(lǐng)團(tuán)隊攻關(guān)?!?/p>
而此次發(fā)表在《先進(jìn)材料》上的論文是施雷雷為之自豪的工作,因?yàn)樗岢隽艘粋€新的設(shè)計理念——生物活性光敏劑,這一分子把限制腫瘤光動力治療效果的乏氧、氧化抵抗等問題一次性解決了,光動力治療效果較之前提高了好幾個數(shù)量級。實(shí)驗(yàn)顯示,當(dāng)這一新型的光敏分子進(jìn)入細(xì)胞核時,其可以抑制HDACs的活性,從而上調(diào)組蛋白的乙?;饔?。而增加的組蛋白乙酰化能夠驅(qū)動癌癥抑制基因如p53的表達(dá),并促使癌癥鐵死亡發(fā)生。隨后,氧氣濃度增加,同時氧化抵抗得到有效逆轉(zhuǎn)?;谏鲜鲞@些作用,我們的活性光敏劑可發(fā)揮更加高效的光動力治療效果。
如此有前景的治療效果讓施雷雷對后續(xù)的進(jìn)展十分看好,他希望最終能篩選出1~2個候選分子,順利推進(jìn)到臨床試驗(yàn)中。“樂觀估計,可能在3~5年后開始臨床試驗(yàn)。因?yàn)閯?chuàng)新藥物的風(fēng)險比較大,雖然道阻且長,但我們對它抱有很大的希望?!?/p>
施雷雷坦言,自己對生物醫(yī)藥可謂是一見鐘情。他在高中階段便立下了學(xué)習(xí)生命科學(xué)為祖國醫(yī)藥事業(yè)作貢獻(xiàn)的志向,并希望為此奮斗一生。2007年,施雷雷考入山東大學(xué)藥學(xué)院,盡管此時的專業(yè)并不是生命科學(xué)專業(yè),但他矢志不渝,在進(jìn)一步深造的過程中離自己的理想越來越近。
“碩士階段,我關(guān)注的是通過惡性腫瘤特定的生物靶標(biāo)進(jìn)行合理藥物設(shè)計。在研究的過程中,我經(jīng)常發(fā)現(xiàn)使用的化合物因?yàn)槿芙舛鹊膯栴}導(dǎo)致藥效不足,無法進(jìn)行準(zhǔn)確的評估。”被問題困擾的施雷雷在無意間與藥劑學(xué)專業(yè)的學(xué)生交流后,了解到了一個叫納米藥物的概念。“他們告訴我通過納米技術(shù)能夠改善藥物的溶解度,說不定可以解決困擾我的問題?!贝撕?,施雷雷開始對納米醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣。
2014年,施雷雷碩士畢業(yè)后經(jīng)推免進(jìn)入上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院攻讀博士學(xué)位,師從高分子化學(xué)家朱新遠(yuǎn)教授,從事與聚集誘導(dǎo)發(fā)光探針、納米藥物遞送相關(guān)的研究?!爸煨逻h(yuǎn)教授是我在納米材料研究領(lǐng)域的引路人,是他讓我真正接觸到了納米醫(yī)學(xué),并取得了一定的成績?!闭劦蕉鲙?,施雷雷的心里除了敬佩更多的是感激。
博士畢業(yè)后,朱新遠(yuǎn)教授將施雷雷推薦到新加坡國立大學(xué)的劉斌院士團(tuán)隊從事博士后研究。劉斌教授是有機(jī)功能納米材料領(lǐng)域的國際頂尖專家,身兼新加坡國家科學(xué)院院士、新加坡國家工程院院士和美國國家工程院院士,是2014—2021年世界最具影響力及引用前1%材料或化學(xué)科學(xué)研究者?!拔也┦科陂g主要做發(fā)光材料研究,而在這個領(lǐng)域,劉斌教授是最頂尖的專家之一。”
施雷雷幾乎沒有任何猶豫地奔赴新加坡。他與劉斌教授團(tuán)隊合作無間,設(shè)計開發(fā)了具有高活性氧自由基產(chǎn)生效率的聚集誘導(dǎo)發(fā)光材料用于影像引導(dǎo)的腫瘤光動力治療。此外,他還與劉斌教授提出了光誘導(dǎo)球形核酸內(nèi)涵體/溶酶體逃逸的概念,他們通過合理的分子設(shè)計,基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光光敏劑TBD為球形核酸內(nèi)核,在其表面通過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)偶聯(lián)反義核苷酸,最后形成核殼結(jié)構(gòu)的球形核酸納米粒子。
“體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明,相較于不經(jīng)光照的球形核酸,這類球形核酸納米粒子在光照條件下表現(xiàn)出更好的抗腫瘤作用,同時具備很好的生物安全性。這項(xiàng)工作為解決非陽離子的高效基因輸送提供了一種新的策略?!笔├桌捉榻B道,他們的研究論文以《光誘導(dǎo)球形核酸內(nèi)涵體/溶酶體逃逸用于高效的非陽離子基因輸送》為題發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》(Angewandte Chemie)。
2021年8月,施雷雷依托中山大學(xué)“百人計劃”引進(jìn)加盟中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院(深圳),開始籌建生物活性光敏劑研究團(tuán)隊。“選擇臨床醫(yī)院的目的是因?yàn)檫@里可以接觸到一線的臨床醫(yī)生,我和他們交流,能及時知道醫(yī)生的需求及有哪些需要解決的臨床問題。真正實(shí)現(xiàn)醫(yī)工交叉融合,那樣帶來的成就感是非常大的?!笔├桌自谛闹袌远俗约旱南敕ā?/p>
盡管施雷雷回到祖國,入職中山大學(xué)才短短一年多的時間,但他的研究進(jìn)行得十分順利。在科研項(xiàng)目方面,施雷雷申請到了國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目“靶向組蛋白去乙酰化酶設(shè)計合成活性聚集誘導(dǎo)發(fā)光光敏劑以及在腫瘤光動力治療中的應(yīng)用研究”、中山大學(xué)“百人計劃”高層次引進(jìn)人才啟動項(xiàng)目、深圳市科創(chuàng)委基礎(chǔ)研究面上項(xiàng)目和深圳市科技創(chuàng)新人才-博士啟動項(xiàng)目,研究工作安排得滿滿當(dāng)當(dāng)。“因?yàn)樵谏锘钚怨饷魟┓矫嫖覀円呀?jīng)發(fā)表了很好的論文,所以相關(guān)的發(fā)明專利很快也會達(dá)到授權(quán),相信在不久的未來,我們的研究就能夠有新的進(jìn)展。”施雷雷信心滿滿地說道。
在團(tuán)隊構(gòu)建方面,施雷雷籌建的生物活性光敏劑研究團(tuán)隊已初具規(guī)模?!拔液芨兄x學(xué)院對我的支持,團(tuán)隊現(xiàn)在有4名博士后、1名博士研究生、4名碩士研究生,加上一個和我合作緊密的副研究員,一共是10個人的團(tuán)隊。”施雷雷介紹說,因?yàn)閳F(tuán)隊主要做醫(yī)工交叉科學(xué)研究,所以團(tuán)隊成員的研究方向各不相同,包括功能材料合成、功能材料自組裝、功能材料生物活性評價和分子機(jī)制研究,以及動物模型構(gòu)建等,整個團(tuán)隊已經(jīng)完全覆蓋了功能材料生物學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域所需要的每一個環(huán)節(jié)。
回顧過往的十幾年研究生涯,施雷雷認(rèn)為團(tuán)隊的力量不能忽視。做科研遇到困難是家常便飯,很多時候?qū)嶒?yàn)的結(jié)果和預(yù)想的完全不一樣,這個時候就需要回過頭來思考,在設(shè)計的過程中是不是哪里有缺陷。在思考的過程中,施雷雷的建議是一定要和同行、師兄弟一起討論,用團(tuán)隊的力量解決問題?!白隹蒲星f不能自己埋頭苦干,只有多跟同行交流,互相學(xué)習(xí),才能把很多的難題解決掉?!?/p>
施雷雷特別提到了他的幾位師兄對他的幫助?!拔液芨兄x我的幾位師兄,他們分布在國內(nèi)的各個頂尖高校,像上海交大的王飛虎教授、復(fù)旦大學(xué)的高西輝教授和天津大學(xué)的武文博教授,特別是高西輝教授,2020年新加坡疫情最嚴(yán)重的時候,因?yàn)榉饪?,?shí)驗(yàn)室關(guān)閉,我的生物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行不下去,特別苦惱?!痹谶@樣的困難時刻,高西輝教授主動伸出援手,他建議施雷雷把材料寄到中國,由他的團(tuán)隊幫助完成后續(xù)的生物實(shí)驗(yàn)。就這樣,施雷雷的許多重要實(shí)驗(yàn)才得以完成。對施雷雷來說,團(tuán)隊的幫助、師兄的幫助多次讓他渡過難關(guān),走向成功的彼岸。
施雷雷給學(xué)生演示實(shí)驗(yàn)
如果問施雷雷,多年來支撐他在生物醫(yī)藥領(lǐng)域不斷前行的信念是什么?他一定會說是興趣?!耙?yàn)榕d趣是最重要的,我是從高中開始就一直對生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域非常感興趣,一路走來可以說是不忘初心,一直沒有變過自己的方向,也立志要在這個領(lǐng)域里做出一些屬于自己的成果?!爆F(xiàn)在,這個目標(biāo)對施雷雷來說已經(jīng)越來越近了。
而兩位授業(yè)恩師——朱新遠(yuǎn)教授和劉斌教授則是施雷雷科研生涯中最重要的人,和他們在一起做研究的日子是他研究生涯里十分美好的回憶?!笆撬麄冏屛艺嬲昧耸裁词强蒲?,并且確定了自己的研究方向,一往無前地走下去,才能取得今天的成績。”
科學(xué)探索永無止境,生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就是一個在不斷發(fā)展的領(lǐng)域,總會出現(xiàn)未知的疾病,需要人類用更加超前的智慧去解決。施雷雷說:“當(dāng)新型的疾病出現(xiàn)的時候,隨著實(shí)踐的積累,我相信人類最終能把疾病攻克。這也是我選擇腫瘤這個領(lǐng)域的原因吧,盡管我們對惡性腫瘤的治療取得了好的進(jìn)展,但仍然有很多問題沒有解決,急需發(fā)展新的療法,提高患者的生存質(zhì)量和生命周期,我希望能在這個方面多做一些努力。”
談及日后的目標(biāo)和規(guī)劃,施雷雷用“三個一”總結(jié):搭建一支優(yōu)秀的生物活性光敏劑研究團(tuán)隊;開發(fā)出一個新型的光敏劑,能真正用于臨床腫瘤光動力治療;到50歲時,能針對生物活性光敏劑寫出一本好書,總結(jié)在新型光敏劑開發(fā)領(lǐng)域的研究經(jīng)驗(yàn),為后續(xù)研究光敏劑的同行提供理論指導(dǎo)。“希望我和團(tuán)隊能成為生物活性光敏劑研究領(lǐng)域的領(lǐng)路人,我們的研究成果能在未來真正用到臨床的光動力治療中?!笔├桌讓ξ磥沓錆M了希望。