桂思語(yǔ) 桂思吟

肺癌作為一種惡性程度極高的腫瘤，是2018 年全球癌癥相關(guān)死亡主要原因（發(fā)病率11.6%，死亡率18.4%），近一半新發(fā)肺癌病例和半數(shù)以上死亡病例發(fā)生在亞洲[1]，約占男性癌癥患者癌癥死亡率的19%[2]。肺癌總診斷率中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占85%，預(yù)后差[3]。癌細(xì)胞異常突變是表觀遺傳和表位轉(zhuǎn)錄組改變等的結(jié)果[4]?；煯a(chǎn)生的耐藥性[5]和多發(fā)性高頻轉(zhuǎn)移極大限制了其臨床療效和患者中位生存時(shí)間，所以尋找一種簡(jiǎn)便有效的預(yù)測(cè)模型、為肺癌患者提供個(gè)性化的治療手段顯得尤為重要。本文研究了不同因素對(duì)NSCLC 患者預(yù)后的影響[6]，包括年齡、性別和吸煙狀況、電離輻射[7]、空氣污染（職業(yè)接觸和環(huán)境致癌物也是增加肺癌發(fā)病率的因素）等，發(fā)現(xiàn)ANN 具有良好的預(yù)后預(yù)測(cè)性能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究資料來(lái)源于淮南東方醫(yī)院集團(tuán)腫瘤醫(yī)院肺癌診斷中心、微創(chuàng)中心和肺癌患者。本研究中的患者數(shù)據(jù)在收集前獲醫(yī)院批準(zhǔn)且每個(gè)受試者均簽署了知情同意書。研究對(duì)2016 年1 月—2019 年6 月收治的507 例NSCLC 患者，男性356 例，女性151 例，年齡58～74歲，腺癌254 例，鱗癌101 例，大細(xì)胞癌12 例，其他類型140 例，匯總所有資料人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征。數(shù)據(jù)集按8 ∶2 隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，訓(xùn)練集的患者的年齡58～74，平均（66±4.31）歲；驗(yàn)證集的患者的年齡60～74 歲，平均（65±3.96）歲。訓(xùn)練集包括405 個(gè)樣本單元，221 例預(yù)后良好，184 例較差。其余55 例預(yù)后良好，47 例預(yù)后差。利用訓(xùn)練集建立模型和諾莫圖，缺失數(shù)值被多重插補(bǔ)代替，驗(yàn)證集被用來(lái)評(píng)估每個(gè)模型的有效性，研究遵循TRIPOD 聲明。

1.2 研究方法

病歷進(jìn)行回顧性分析，腫瘤分期和病理分型的確診基于第8 版TNM 分期系統(tǒng)和國(guó)際癌癥控制聯(lián)合會(huì)發(fā)表的病理學(xué)文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 和R（3.4.1 版）軟件分析數(shù)據(jù)，采用Pearson 檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法進(jìn)行計(jì)數(shù)資料單因素分析，用t檢驗(yàn)比較分類變量和連續(xù)變量的分布。采用logistic 多元回歸、cox 多元回歸模型、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、決策樹模型、隨機(jī)森林模型和諾莫圖，P＜0.05 被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

將不同人口學(xué)特征的變量（P＜0.05 和P＜0.001）納入各模型，得到各模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因子和指標(biāo)的C 指數(shù)結(jié)果，如表1 所示。同時(shí)繪制ROC 曲線并計(jì)算相應(yīng)曲線下面積的AUC，如圖1。決策樹調(diào)整后模型如圖2；隨機(jī)樹森林調(diào)整后模型如圖3；神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)整后模型如圖4。根據(jù)各自變量大小回歸系數(shù)制定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算每個(gè)患者的諾莫圖如圖5、6。

表1 調(diào)整前后神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林、決策樹、Logistic 多元回歸和Cox 多元回歸模型的評(píng)價(jià)指標(biāo)

3 模型概述

經(jīng)過(guò)不同模型的多向分析，可見(jiàn)：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測(cè)性能最高（AUC=0.985），其次是隨機(jī)森林模型（AUC=0.881），而logistic 回歸模型（AUC=0.746）略低于cox 回歸模型（AUC=0.855），決策樹的預(yù)測(cè)性能最低（AUC=0.723）。

與線性模型（包括logistic 回歸和cox 回歸）相比，非線性模型對(duì)NSCLC 患者的預(yù)后有更好的預(yù)測(cè)效果。其次，泛化能力弱的樹突狀模型（如決策樹）對(duì)NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)性能低于線性模型（如logistic 回歸），但線性模型的預(yù)測(cè)性能低于泛化能力強(qiáng)的樹模型（如隨機(jī)森林）。

4 討論

4.1 模型比較

臨床應(yīng)用中建立預(yù)測(cè)模型需要考慮以下幾個(gè)方面：自變量選擇、自變量與因變量之間的關(guān)系、自變量之間的關(guān)系、選型（簡(jiǎn)單線性，廣義線性，混合線性，降維，彈性處理線性和非線性的能力，可視化等）。Logistic 回歸和Cox 回歸屬于廣義線性方程，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和決策樹屬于分類模型，隨機(jī)森林屬于非線性擬合模型。這些模型的優(yōu)缺點(diǎn)不盡相同，在臨床預(yù)測(cè)中均得到了廣泛的應(yīng)用，因此分析模型的特點(diǎn)對(duì)于臨床工作者和預(yù)測(cè)模型在臨床疾病中的應(yīng)用都極為重要。

Logistic 和cox 回歸模型用來(lái)描述不隨時(shí)間變化的多個(gè)特征對(duì)某一時(shí)間死亡率的影響，是廣義線性半?yún)?shù)回歸模型[8]，而ANN 是按不同層次組織的多個(gè)物流單元的網(wǎng)絡(luò)，每一層的輸出變量作為下一層的輸入變量，原始特征是輸入層。在NSCLC 預(yù)測(cè)模型中，ANN 是生物神經(jīng)系統(tǒng)數(shù)學(xué)模型的推廣，具有最高的預(yù)測(cè)精度和性能（AUC=0.985），對(duì)于給定數(shù)據(jù)集的輸入輸出映射關(guān)系有極好的學(xué)習(xí)能力[9]，具有固有的非線性特性，更適于復(fù)雜數(shù)據(jù)模式的精確建模，被應(yīng)用于許多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域如心臟病、胃腸病、神經(jīng)內(nèi)科、兒科、肺內(nèi)科、腫瘤學(xué)等[10]，如Hart 團(tuán)隊(duì)[11]通過(guò)對(duì)年齡、BMI、吸煙史、心臟病等信息的處理得到ANN 預(yù)測(cè)肺癌危險(xiǎn)性的敏感度為75.3%，特異性為80.6%。ANN 反映了生物神經(jīng)系統(tǒng)處理外界事物的基本過(guò)程，反映了人腦功能的多種反應(yīng)[12]，它是在模擬人腦神經(jīng)組織的基礎(chǔ)上開發(fā)的計(jì)算系統(tǒng)。數(shù)學(xué)理論證明，三層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能以任意精度逼近任意非線性連續(xù)函數(shù)。

樹模型根據(jù)給定的預(yù)測(cè)變量對(duì)所有特征進(jìn)行逐一處理，線性模型將所有特征相加得到新的值，這正是決策樹與logistic 回歸的分類差異之處。Logistic 回歸是將所有特征轉(zhuǎn)化為概率后，將其劃分為大于某一概率閾值的特征，將小于某一概率閾值的特征劃分為另一類；決策樹是每個(gè)特征的分區(qū)。此外，logistic 回歸能找到線性分割（除非x 是多維映射的，否則輸入特征x 與logit 之間是線性的），而決策樹只能找到非線性分割。因此，樹模型更接近人類的思維方式，產(chǎn)生可視化的分類規(guī)則，并且生成的模型是可解釋的（規(guī)則可以提?。?。樹模型擬合的函數(shù)實(shí)際上是分區(qū)間的階躍函數(shù)。隨機(jī)森林是一種Bagging 算法。由于樹的組合，RF 可以處理非線性數(shù)據(jù)，屬于非線性分類（擬合）模型。作為非線性擬合的代表，其優(yōu)良的非線性映射能力使其特別適用于解決內(nèi)部機(jī)制復(fù)雜的問(wèn)題，如非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后預(yù)測(cè)。決策樹模型對(duì)異常缺失值的處理能力較強(qiáng)，但數(shù)據(jù)不穩(wěn)定、準(zhǔn)確性較差。隨機(jī)森林解決了其泛化能力弱的問(wèn)題，每棵樹獨(dú)立生成，處理高維數(shù)據(jù)無(wú)需特征選擇，適應(yīng)性強(qiáng)，精度高，方法易于并行化，尤其適用于解決內(nèi)部機(jī)制復(fù)雜如NSCLC 的預(yù)后預(yù)測(cè)的問(wèn)題。我們的評(píng)估參數(shù)顯示，隨機(jī)森林（調(diào)整后AUC=0.881）的預(yù)測(cè)能力大于決策樹（調(diào)整后AUC=0.723）。決策樹模型代表了一系列屬性與結(jié)果之間的映射關(guān)系。

諾莫圖能預(yù)測(cè)所有已知變量單獨(dú)或組合情況下的中值生存時(shí)間或生存概率，作為評(píng)估腫瘤預(yù)后的新工具，在Logistic、Cox 回歸結(jié)果可視化應(yīng)用中倍受關(guān)注。

4.2 高血壓（HTN）預(yù)測(cè)能力的論證

HTN 作為全身基礎(chǔ)狀態(tài)的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，診斷準(zhǔn)確率高，假陽(yáng)性率低，可作為監(jiān)測(cè)治療效果和患者預(yù)后的指標(biāo)。HTN 可能是由于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）途徑的抑制而導(dǎo)致的功能性或結(jié)構(gòu)性血管稀疏。治療誘導(dǎo)的HTN 的存在意味著VEGF 信號(hào)通路的成功阻斷，因此HTN 被認(rèn)為是抗血管生成藥物臨床療效的替代生物標(biāo)志物。二期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果表明，阿帕蒂尼在晚期非鱗狀NSCLC 和晚期NSCLC 患者中具有顯著臨床活性。Fang 等人[13]對(duì)接受阿帕蒂尼治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示HTN 患者有效率是非HTN 患者的5 倍以上，提示HTN 可作為預(yù)測(cè)晚期NSCLC 患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，此結(jié)論在本研究中得到了驗(yàn)證。

4.3 治療策略對(duì)NSCLC 患者生存時(shí)間的顯著影響

Cox 分析顯示，影響NSCLC 患者生存時(shí)間的重要因素包括NSCLC 分型、M 分期、放療和化療次數(shù)，優(yōu)化前后影響因素?zé)o差異，AUC 分別為0.726 和0.746。肺癌的生物學(xué)特性與腫瘤本身的惡性程度如是否有轉(zhuǎn)移、NSCLC 的類型、M 分期等有高度的相關(guān)性。由此推斷，生存時(shí)間更依賴于后期治療的效果，包括治療策略和個(gè)體因素：臨床干預(yù)包括放化療次數(shù)、劑型和劑量；個(gè)體因素包括患者依從性、藥物耐受性，影響藥物療效的因素（如肝抑制劑）、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況（吸煙、飲酒）和精神狀態(tài)。因此后續(xù)研究需要擴(kuò)大樣本量，對(duì)評(píng)價(jià)因子進(jìn)行細(xì)致劃分，以獲得更準(zhǔn)確的信息，做出更有效的評(píng)價(jià)。

4.4 人群選擇偏差

決策樹優(yōu)化前有M 分期、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、矽肺與否、輔助化療次數(shù)4 個(gè)節(jié)點(diǎn)，調(diào)整后有年齡、N 期、M 期、輔助化療次數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)6 個(gè)節(jié)點(diǎn)。矽肺不是決策樹最終模型中的節(jié)點(diǎn)之一，其發(fā)生反映了人群地理區(qū)域和職業(yè)環(huán)境。本研究地區(qū)矽肺病患者數(shù)量高于其他居住區(qū)，導(dǎo)致決策樹模型在調(diào)整前發(fā)生偏差。因此，矽肺作為一個(gè)不穩(wěn)定因素在調(diào)整后被消除，模型精度也得到了提高。為了提高正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET/CT）對(duì)NSCLC 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（LN）的診斷性能，Pak K 建立了一個(gè)九變量決策樹模型，包括115 名NSCLC 患者、66 名NSCLC 患者和49 名驗(yàn)證集患者[14]，該模型的敏感性和特異性分別為50%、40%、99.28% 和96.23%。敏感性低，特異性好，陰性預(yù)測(cè)值高。

4.5 諾莫圖

根據(jù)各自變量的大小回歸系數(shù)制定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每個(gè)自變量的每個(gè)取值水平進(jìn)行評(píng)分。對(duì)于每個(gè)患者，可以計(jì)算出總得分，根據(jù)得分與結(jié)果概率之間的轉(zhuǎn)換函數(shù)計(jì)算每個(gè)患者的結(jié)果時(shí)間概率，此方法得到的即諾莫圖。在諾莫圖中，預(yù)測(cè)模型的變量列在左側(cè)，繪制頂部β 項(xiàng)線以顯示每個(gè)項(xiàng)目的分?jǐn)?shù)。這些數(shù)字之和位于總分軸上，每個(gè)患者的值位于每個(gè)可變軸上，向上繪制一條線以確定每個(gè)變量值接收的點(diǎn)數(shù)。這些數(shù)字的總和位于總點(diǎn)的軸上，因此很容易看到對(duì)應(yīng)的可能性關(guān)系。

諾莫圖可以方便地查詢中值生存時(shí)間或預(yù)測(cè)生存概率。該方法是在相應(yīng)的線段中查詢已知預(yù)測(cè)變量的值，然后結(jié)合圖線的對(duì)應(yīng)關(guān)系。因此，可以獲得在所有已知預(yù)測(cè)變量單獨(dú)或組合的情況下的中值生存時(shí)間或預(yù)測(cè)生存概率。諾莫圖作為一種評(píng)估腫瘤和醫(yī)學(xué)預(yù)后的新工具，在Logistic 回歸或Cox 回歸結(jié)果可視化的應(yīng)用中日益受到重視，可視化工具的有效應(yīng)用為臨床醫(yī)生快速掌握流行病學(xué)工具帶來(lái)了方便，提高了模型的實(shí)際應(yīng)用能力[15-16]。

機(jī)器學(xué)習(xí)的目的是預(yù)測(cè)，統(tǒng)計(jì)學(xué)的主要目的是解釋，預(yù)測(cè)模型必須依靠?jī)烧叩挠行ЫY(jié)合。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)理論和方法在臨床決策中的日益廣泛應(yīng)用，如何建立一個(gè)有效的臨床預(yù)測(cè)模型逐漸受到重視。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以不加選擇地包含盡可能多的預(yù)測(cè)變量，具有最高的預(yù)測(cè)性能，但若想強(qiáng)調(diào)結(jié)果的狀態(tài)，我們的研究結(jié)果建議使用非線性模型來(lái)預(yù)測(cè)NSCLC的預(yù)后。非小細(xì)胞肺癌，包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌等類型，生物學(xué)機(jī)制不一致，死亡率高，晚期轉(zhuǎn)移，影響預(yù)后的各種因素尚不清楚，因此，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型是一種非線性擬合模型，具有較強(qiáng)的泛化能力和容錯(cuò)能力，可以高精度地預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后。本文分析的危險(xiǎn)因素和模型的結(jié)論有助于進(jìn)一步研究NSCLC 患者預(yù)后因素、模型選擇和循證醫(yī)患溝通等諸多問(wèn)題。