康 杰（美），劉 暢（譯校）

1 人類晝夜節(jié)律系統(tǒng)概述

晝夜節(jié)律一詞來源于拉丁文，即“circa”（近似）和“dies”（天），表示大約“一天”。晝夜節(jié)律是指在大約24 h 的生物周期中，幾乎所有的生物，從單細(xì)胞細(xì)菌到動植物都表現(xiàn)出的行為、生理和生化方面的節(jié)律，以幫助生物體為日常環(huán)境變化做好準(zhǔn)備。這些節(jié)律是由一個晝夜節(jié)律計時系統(tǒng)產(chǎn)生的，該系統(tǒng)由一個位于下丘腦前部視交叉上核（Suprachiasmatic Nuclei，SCN）中的“中央時鐘”和多個位于大腦和全身各處的“外周時鐘”組成。生物鐘從廣義上是指由轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和酶組成的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋循環(huán)構(gòu)成的細(xì)胞自主計時系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)，SCN 具有光響應(yīng)性，該區(qū)域的損傷會消除運動和食物攝入的節(jié)律性行為。SCN 位于下丘腦前部，由近20 000 個神經(jīng)元組成，這些神經(jīng)元可以通過視網(wǎng)膜-下丘腦束接收來自環(huán)境光的信息，協(xié)調(diào)整個身體的外周時鐘。

在過去二十余年里，維持人體晝夜節(jié)律功能的分子機制已被廣泛研究。SCN 神經(jīng)元以及其他振蕩細(xì)胞晝夜節(jié)律性分子機制核心是主要生物鐘基因的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋循環(huán)，涉及主要的節(jié)律基因，如BMAL1、CLOCK、Per、Cry，它們會自己進行負(fù)調(diào)節(jié)表達(dá)。如圖1 所示，轉(zhuǎn)錄激活因子BMAL1 和CLOCK 可激活Per 和Cry 基因的轉(zhuǎn)錄，從而在細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生PER 和CRY 蛋白。PER 和CRY 蛋白形成蛋白復(fù)合物，進入細(xì)胞核并通過與BMAL1 和CLOCK的相互作用抑制自己的轉(zhuǎn)錄。因此，Per 和Cry 在24 h 內(nèi)有節(jié)律地表達(dá)。這種轉(zhuǎn)錄調(diào)控使每個外周細(xì)胞中大約10%的基因可以有節(jié)奏地表達(dá)。這個轉(zhuǎn)錄反饋循環(huán)是由高度復(fù)雜的機制來調(diào)節(jié)的，允許對時鐘進行微調(diào)，同時具有可塑性，使其可以適應(yīng)環(huán)境變化。

圖1 以24 h 為周期的轉(zhuǎn)錄反饋循環(huán)Figure 1 The transcriptional feedback loop with 24 h cycle

人類的晝夜節(jié)律系統(tǒng)有一個既定的層次結(jié)構(gòu)，以區(qū)分下丘腦SCN 內(nèi)的中央時鐘和包括肝臟、肺臟、腎臟、骨骼肌、脂肪組織和SCN 以外的大腦區(qū)域組織的外周時鐘。從視網(wǎng)膜傳輸?shù)絊CN 的光信號誘導(dǎo)中央時鐘或為全身外周時鐘提供時間線索的主體時間起搏器。中央時鐘的時間信息通過神經(jīng)和內(nèi)分泌途徑（如交感神經(jīng)系統(tǒng)和糖皮質(zhì)激素信號傳導(dǎo)）傳輸?shù)酵庵軙r鐘。外周時鐘也會以一種與SCN 無關(guān)的方式，受到如進食、運動和壓力這些非光因素的影響。例如，通過胰島素信號通路，胰腺細(xì)胞中生物鐘基因Per2 的轉(zhuǎn)錄和翻譯被激活后，碳水化合物的攝入增加了胰島素的分泌。同樣地，運動通過交感神經(jīng)系統(tǒng)和糖皮質(zhì)激素信號調(diào)節(jié)周圍組織（如肌肉、肝臟和肺）中的生物鐘。根據(jù)環(huán)境的提示來設(shè)置或重置生物鐘的能力是晝夜節(jié)律系統(tǒng)能夠適應(yīng)環(huán)境變化的一項重要功能。

2 能量攝入的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)

饑餓和食欲是由瘦素和胃饑餓素等神經(jīng)肽調(diào)控的。這些神經(jīng)肽的產(chǎn)生遵循晝夜節(jié)律，這可能解釋了人類持續(xù)的、基本的一日三餐模式。這種飲食模式甚至在那些不受外界時間（如晝夜轉(zhuǎn)換和白晝長度）影響的個體身上也能觀察到。保持有規(guī)律的用餐時間有助于維持生物鐘系統(tǒng)內(nèi)部穩(wěn)定的時間秩序。因此，由于現(xiàn)代社會24 h 工作或社會活動模式而放棄正常的飲食模式可能會破壞營養(yǎng)吸收與物質(zhì)代謝，且對健康產(chǎn)生長期的影響。

有抑制食欲功能的瘦素主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生。這種激素的產(chǎn)生被發(fā)現(xiàn)是在SCN 時鐘的控制下，通過交感神經(jīng)輸入給脂肪細(xì)胞的。人體在白天饑餓感增強時血漿瘦素水平較低，但在晚上食欲下降時血漿瘦素水平較高，這有利于禁食和夜間休息。然而，在肥胖個體中，無論白天還是晚上，瘦素水平都要比較瘦的健康個體高得多，這表明他們處于瘦素抵抗的狀態(tài)。非脂肪組織，如胃也產(chǎn)生瘦素。胃瘦素水平以類似的方式變化，白天低，晚上高。

胃饑餓素，是一種與瘦素相拮抗的激素，在胃以及包括胰腺和下丘腦在內(nèi)的其他組織中產(chǎn)生。胃饑餓素通過下丘腦的作用來刺激食欲和增加食物攝入量。胃饑餓素會隨進食量產(chǎn)生變化，在由進食誘導(dǎo)時間信號的過程中扮演著重要角色。此外，受試者的胃饑餓素水平在夜晚早期升高，然后在早晨醒來前下降。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足會增加循環(huán)血中的胃饑餓素水平和饑餓感。胃饑餓素水平在肥胖人群中較低，但在厭食癥患者中較高。如圖2 所示，實際上血液中胃饑餓素（實線）與瘦素（虛線）水平的晝夜節(jié)律是同步的。因此，夜間胃饑餓素水平的增加可能會抵消瘦素增加所產(chǎn)生的抑制食欲的作用。

圖2 血液中瘦素和胃饑餓素水平的日變化Figure 2 Diurnal fluctuations of blood leptin and ghrelin levels

3 能量消耗的晝夜調(diào)節(jié)

由于靜息代謝率（Resting Metabolic Rate，RMR）占日總能量消耗的60%～75%，在測定能量消耗的日變化節(jié)律時，考慮時差非常重要（圖3）。然而，具體研究RMR 的晝夜節(jié)律需要更復(fù)雜的實驗方案。到目前為止，有2 種實驗方案被認(rèn)為是可以接受的：（1）常規(guī)方案（2）強制去同步方案。在常規(guī)方案中，影響晝夜節(jié)律的外部因素保持不變，如持續(xù)清醒、相同的半臥姿、有限的行為活動、昏暗的光線照射和食用熱量相同的零食。因此，任何被測到的節(jié)律都被假定為內(nèi)源性生物鐘產(chǎn)生的純晝夜節(jié)律的反映。使用該方案，Krauchi 等觀察了男性參與者RMR 的內(nèi)源性晝夜節(jié)律，最低點在凌晨（00：00—06：00），高峰在上午（09：00—12：00）。這些發(fā)現(xiàn)得到了Spengler等的支持，他們采用了類似的研究設(shè)計。

圖3 構(gòu)成每日總能量消耗的3 個組成部分Figure 3 The three energy components that contribute to the total daily energy expenditure

盡管常規(guī)方案是推斷晝夜節(jié)律的最佳方法，但必須注意的是，RMR 測量的標(biāo)準(zhǔn)程序要求受試者在測量前至少禁食6 h。這在常規(guī)方案中是無法實現(xiàn)的。因此，上述研究中觀察到的模式只能說明RMR和食物熱效應(yīng)（Thermal Effect of Feeding，TEF）結(jié)合的晝夜節(jié)律性。在這種情況下，強制去同步法可能是研究RMR 晝夜節(jié)律更好的方法。采用強制去同步法的研究改變了一天的長度，使其比典型的24 h 或短或長，從而導(dǎo)致行為節(jié)律（如睡眠/ 喚醒和進食/ 禁食）和內(nèi)源性晝夜節(jié)律之間的去同步。通過這種方式，可以在所有晝夜節(jié)律階段評估外源因素（例如睡眠和活動）對一些變量的影響。該方案不僅將內(nèi)部節(jié)律與行為節(jié)律分離開來，同時也允許參與者保持某種程度上典型的行為周期（如睡眠/ 喚醒和進食/ 禁食）。使用該方案，Zitting 等報告了生物夜間（01∶00—05∶00）RMR 出現(xiàn)的一個波谷，這與采用常規(guī)方案研究的結(jié)果一致。Krauchi 等和Zitting等的研究表明，核心體溫在大約05∶00 時出現(xiàn)最低點，進一步支持了生物夜間低水平的能量消耗。

一些研究試圖通過測量24 h 內(nèi)特定時間點的RMR 來檢驗其日變化。例如，對進餐時間影響TEF的研究發(fā)現(xiàn)07∶30—19∶30 之間，進餐前的RMR 沒有差異。需要注意的是，簡單地表述白天和夜晚不足以描述RMR 的晝夜節(jié)律。這是因為夜間時段前的禁食和睡眠與早晨時段不同。

有不少研究也試圖檢驗TEF 的晝夜變化，盡管TEF 只占總能量消耗的10%（圖3）。然而，TEF 是否會受到晝夜節(jié)律的影響，以及如何受到晝夜節(jié)律的影響尚不清楚，部分原因是TEF 在日總能量消耗中所占比例較小。Morris 等的研究發(fā)現(xiàn)，攝入相同的食物在20∶00 時比在08∶00 時的TEF 低44%，這得到了Bo 等的支持，他們采用了類似的研究設(shè)計，發(fā)現(xiàn)夜間和白天的TEF 有380 kJ（約90 kcal）的差異。雖然能量差異不大，但如果持續(xù)一段時間的夜間進食模式，就可能會導(dǎo)致體重增加。值得注意的是，這些研究使用的實驗方案很難控制行為周期的影響。例如，在Morris 等的研究中，在早上的測試前禁食12 h，而在晚上的測試前禁食8.5 h。此外，參與者在早上測試前有一夜的睡眠，而晚上測試前則沒有。

相 反，Weststrate 等觀察到TEF 在上午（08∶00—09∶00）和下午（14∶00—15∶00）沒有差異。這項研究分別在不同的日子，測量上午和下午的RMR和TEF，以排除行為周期的影響，并采用重復(fù)測量方法（3 個上午和3 個下午），以排除日變化的干擾。一項對11 名肥胖男孩的類似研究也顯示，在07∶30 和12∶00 食用相同的一餐時，TEF 沒有顯著差異。在這2 項研究中，從早上到下午的測量時間相對較短（如間隔5 h）。很可能在2 次測量之間，檢測TEF 的差異需要更長時間（如間隔10～12 h）。

體力活動所消耗的能量約占每日總能量消耗的15%～30%（圖3）。由于參與體育活動的強度不同，這部分能量消耗變化幅度較大。大多數(shù)關(guān)于身體活動的晝夜節(jié)律研究都與肌肉功能和表現(xiàn)有關(guān)。以往的研究表明，許多與運動表現(xiàn)相關(guān)的生理過程會遵循一個特定的晝夜節(jié)律。一般來說，強度和能量的峰值出現(xiàn)在下午晚些時候，而早上的表現(xiàn)則相對較差。運動表現(xiàn)的日變化與核心體溫的變化密切相關(guān)。鑒于體溫和肌肉功能之間的密切關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)，早晨的體溫通常較低，在這時進行時間稍長的熱身活動可以提高運動表現(xiàn)。然而，高溫環(huán)境可以減輕肌肉功能，如肌肉力量、功率和收縮能力，所表現(xiàn)出的晝夜變化。有趣的是，當(dāng)一項基于心率和次最大耐力的體能測試在高溫條件下進行時，最佳表現(xiàn)出現(xiàn)在早上。

最近的證據(jù)對體溫和運動表現(xiàn)之間關(guān)系的傳統(tǒng)觀點提出了挑戰(zhàn)，并表明除了體溫以外的其他因素也可能參與生理表現(xiàn)的晝夜節(jié)律控制。Martin 等檢測了晝夜節(jié)律對神經(jīng)適應(yīng)與拇收肌收縮特性的影響，發(fā)現(xiàn)在最大自主收縮時所產(chǎn)生的力在晚上大于早上。由于神經(jīng)刺激在2 個時間點上是相同的，研究者認(rèn)為外周收縮功能的變化是產(chǎn)生波動的原因。這些研究進一步提出，機體會在下午產(chǎn)生較大力量的原因，可能是肌漿網(wǎng)釋放鈣的增加，肌動蛋白和肌球蛋白中的鈣離子敏感性增強，以及肌球蛋白ATP 酶活性的改變。收縮功能的變化對肌肉力量的日變化有介導(dǎo)作用，這一觀點得到了Guette 等的支持，他們發(fā)現(xiàn)肌動蛋白-肌球蛋白橫橋循環(huán)與無機磷酸鹽濃度的晝夜變化有關(guān)。

4 宏量營養(yǎng)素代謝的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)

近年來的研究在晝夜節(jié)律和新陳代謝關(guān)系方面取得了很大進展，發(fā)現(xiàn)糖脂代謝受損在許多代謝性疾病的發(fā)病機制中起著重要的作用。24 h 內(nèi)，中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)相互作用，調(diào)節(jié)食物攝入和關(guān)鍵器官的特定代謝途徑（圖4）。有研究以健康的、非糖尿病患者為研究對象，探索通過口服葡萄糖對血糖的反應(yīng)來測量葡萄糖耐量的日變化，發(fā)現(xiàn)通常會在早上表現(xiàn)出最佳的葡萄糖耐量，而在下午和晚上時葡萄糖耐量會有所下降。通過評估餐后葡萄糖和胰島素反應(yīng)來確定胰島素敏感性時，也觀察到了這種日變化。Saad 等讓 健康 受試 者在07∶00、13∶00 和19∶00時攝入相同的混合膳食的同時，進行相同的運動，發(fā)現(xiàn)07∶00 餐后的葡萄糖反應(yīng)低于13∶00 和19∶00，而β 細(xì)胞的反應(yīng)則更明顯。通過食用含有同位素標(biāo)記葡萄糖的食物，觀察到2 餐之間血糖的變化是相似的。因此，他們將這種餐后葡萄糖反應(yīng)的日變化模式歸因于與早餐相比，午餐和晚餐后β 細(xì)胞反應(yīng)和胰島素敏感性更低。最近，Leung 等研究表明，與早餐相比，即使是在晚間攝入等量的低GI 膳食，也會導(dǎo)致餐后更高的血糖和胰島素水平。

圖4 中央時鐘和外周時鐘相互作用調(diào)節(jié)食物攝入和關(guān)鍵器官的特定代謝途徑Figure 4 Central and peripheral clocks interact with each other to regulate food intake and specific metabolic pathways in key organs

糖尿病患者具有與胰島素敏感性相反的晝夜節(jié)律。2 型糖尿病患者的血糖水平在夜間相對正常，但在凌晨和清晨期間會上升，導(dǎo)致清晨高血糖和高脂血癥，這種情況被稱為“黎明現(xiàn)象”。Boden 等采用24 h 控制血糖的方法測量2 型糖尿病患者的胰島素敏感性，觀察到一種倒置的晝夜節(jié)律：胰島素敏感性在晚上最高（19∶00），然后在夜間逐漸下降，在早晨最低（08∶00）。晝夜節(jié)律的改變被認(rèn)為是導(dǎo)致2 型糖尿病患者發(fā)生高血糖和高甘油三酯血癥的主要因素。在動物模型中發(fā)現(xiàn)，胰島生物鐘基因CLOCK和BMAL1 的破壞會導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。有研究對健康人群，使用提前9 h 的睡眠周期方式來擾亂睡眠-覺醒周期，并模擬夜班工作模式，結(jié)果顯示血糖和血脂水平升高。在肥胖個體和2 型糖尿病患者中，日變化的減弱、相位延遲或缺失常有報道。這些都顯示了晝夜節(jié)律紊亂對糖代謝的影響。

關(guān)于晝夜節(jié)律影響脂質(zhì)代謝的研究較少，其中大部分證據(jù)來自對嚙齒類動物餐后營養(yǎng)物質(zhì)代謝反應(yīng)的研究。Moran-Ramos 等在對夜間活動的老鼠進行觀察后，發(fā)現(xiàn)餐后甘油三酯（Triacylglycerol，TG）在休息（光照期）階段的反應(yīng)大于活躍（黑暗期）階段，并認(rèn)為在休息階段的高餐后TG 反應(yīng)是由骨骼肌和棕色脂肪組織對脂肪酸攝取降低而引起的。該研究在SCN 受損的大鼠中沒有觀察到餐后的晝夜變化。此外，Wada 等對無BMAL1 基因的小鼠進行研究后發(fā)現(xiàn)生物鐘基因BMAL1 參與了脂肪酸氧化的調(diào)節(jié)過程，可見脂質(zhì)代謝是由內(nèi)源性晝夜節(jié)律系統(tǒng)介導(dǎo)的。最近有研究發(fā)現(xiàn)魚油對小鼠肝脂肪變性和高脂血癥的預(yù)防作用受喂食時間的影響。Oishi 等通過每天2 餐的喂養(yǎng)模式，發(fā)現(xiàn)在活動期喂食魚油的小鼠血液中的TG 含量低于休息期，但二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）和二十碳五 烯酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）含量高于休息期。以上研究表明，早餐時食用魚油的降血脂作用可能比晚餐時效果更佳，原因可能是早餐時腸道對DHA 和EPA 的吸收更有效。

在以人為對象的研究也顯示了脂代謝的晝夜變化，有研究表明，餐后TG 的變化與進食時間有關(guān)。Sopowski 等以健康男性和女性為對象進行研究發(fā)現(xiàn)，在日間（13∶30）和夜間（01∶30）攝入相同的高脂肪食物時血液中的TG 水平，與日間相比，夜間TG 在餐后升高幅度更大，維持時間更長。Burdge 等發(fā)現(xiàn)，男性午餐后TG 水平的提升幅度是早餐后的一半。該研究在實驗餐中加入穩(wěn)定同位素標(biāo)記的軟脂酸，以區(qū)分餐后TG 反應(yīng)是受進食的影響還是受內(nèi)源性代謝過程的影響，未觀察到早餐和午餐餐后同位素標(biāo)記軟脂酸水平的差異，提示午餐后血液中低TG水平可能是由于內(nèi)源性脂肪酸代謝的增加所致。由此可見，在日間，尤其是午餐后，身體代謝脂肪酸的能力更強。因此，應(yīng)避免在晚上攝入油脂較高的食物，因TG 可促進脂肪合成和存儲。

5 飲食攝入對晝夜節(jié)律的影響

晝夜節(jié)律對能量平衡和基礎(chǔ)代謝的影響已在前文中進行論述。很明顯，晝夜節(jié)律計時系統(tǒng)通過時間影響代謝過程。同時必須強調(diào)，晝夜節(jié)律也會受到飲食和運動等外部刺激的影響（圖5）。最近研究表明，行為或環(huán)境因素可以作為非光信號對存在于肌肉、肝臟、胰腺和脂肪組織中的外周時鐘產(chǎn)生調(diào)節(jié)，從而影響代謝過程，而用餐的時間和頻率就是因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，在休息期（光照期）喂食高脂肪食物的小鼠，在短短一周內(nèi)就比在活動期（黑暗期）喂食的同伴增重更多。Fonken 等也發(fā)現(xiàn)，與明暗交錯環(huán)境下的小鼠相比，被置于持續(xù)明亮光線下的小鼠在攝入相同食物時，體重增加更多。對嚙齒動物的研究表明，休息期的食物攝入會導(dǎo)致體重增加和腹部脂肪積累，但將食物攝入轉(zhuǎn)移到正常活動期即可阻止這些不良反應(yīng)。小鼠是一種夜行性動物，在活動期通常要消耗其每日攝入量的70%～80%。如果對其食物供應(yīng)限制在休息期，外周時鐘可能與SCN 的中央時鐘分離，這將導(dǎo)致代謝過程的不同步，進而增加發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險。

圖5 飲食、運動和生物鐘之間的相互作用Figure 5 An interplay between diet,exercise,and circadian clocks

對人類來說，一天中主餐的進食時間被證明會影響肥胖的發(fā)生風(fēng)險和減肥的效果。對于超重人群來說，與在15∶00 后吃主餐（低熱量飲食）相比，在15∶00 前吃主餐減去的體重更多。另外，早餐時攝入高熱量的受試者比晚餐時攝入同樣高熱量的受試者體重下降得更多，葡萄糖、胰島素、胃饑餓素濃度和饑餓評分也更低。吃得較晚與體重增加，肥胖，以及食欲、壓力和睡眠激素的晝夜節(jié)律改變有關(guān)。有研究對飲食時間進行了控制，結(jié)果表明，延遲進食會導(dǎo)致代謝紊亂，如體重的增加和胰島素抵抗，而日間進食會改善這些情況。值得注意的是，最近的研究結(jié)果表明，生物鐘的個體差異是制定最佳飲食時間的一個重要因素，但目前對這方面的研究很少。

最近的研究表明，特定的時間范圍攝入富含碳水化合物或脂肪的食物可以保持健康的新陳代謝。Kessler 等使用交叉實驗，分別在上午和下午攝入高碳水化合物食物，比較糖耐量受損的2 組4 周等熱量飲食的代謝反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)晚間攝入高碳水化合物的食物對血糖控制有不利影響。這一發(fā)現(xiàn)與流行病學(xué)研究結(jié)果一致，流行病學(xué)研究表明，在一天開始時攝入富含碳水化合物的飲食可以預(yù)防糖尿病和代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。應(yīng)該避免將量大的、富含碳水化合物的食物安排在晚餐，尤其是那些患糖尿病風(fēng)險較高的人群。

更好的葡萄糖耐量和β 細(xì)胞反應(yīng)能力似乎與上午進食有關(guān)，且比在下午或晚上進食有更高的生熱作用。這些特定時間的效應(yīng)不僅證實了飲食、新陳代謝和生物節(jié)律之間潛在的相互作用，而且還說明人們通過配合晝夜節(jié)律可以更好地安排他們的飲食計劃。研究表明，與晚上相比，上午吃同樣的食物后血糖濃度會更低，且胰島素、c 肽和促胰島素分泌增多。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，餐后激素和能量物質(zhì)（如胰島素、c 肽、葡萄糖和脂類）的增加可以激活不同的信號通路，改變基因表達(dá)，從而影響大腦和外周時鐘的生物節(jié)律。不管確切的潛在機制是什么，在日間早些時候按比例攝入更多的能量是符合晝夜節(jié)律的，這可以被視為一種健康的飲食策略。

雖然通常認(rèn)為大多數(shù)人每天都吃早餐、午餐、晚餐和一些零食，但事實卻非如此。通過使用智能手機應(yīng)用，Gill 等發(fā)現(xiàn)健康成年人每天頻繁且不穩(wěn)定的飲食模式，可能會有多達(dá)11 次的飲食活動，其中35%的攝入發(fā)生在18∶00 之后。超過一半的成年人每天進食時間為15 h 甚至更長，而且這一進食時間在周末往往還會被延長，這表明“社交時差”是存在的。在16 周的干預(yù)后，干預(yù)前每日進食14 h 的超重人群將進食時間縮短到10～12 h 后，體重持續(xù)下降，主觀感覺更有活力，睡眠滿意度也有所提高。這些數(shù)據(jù)表明，縮短進食時間可能對人類的代謝指標(biāo)產(chǎn)生有益影響。這種影響的一種解釋是禁食時間的延長（通常超過12 h），會導(dǎo)致肝糖原儲存的消耗和從脂肪儲存到脂肪利用的代謝轉(zhuǎn)換。

“限時攝食”（Time-Restricted Feeding，TRF）是一個經(jīng)常在時間生物學(xué)中使用的術(shù)語，指在日間或夜間將進食的時間限制在2～12 h 內(nèi)。這個術(shù)語承認(rèn)了進食時長可能導(dǎo)致體重增加和肥胖的潛在作用。TRF 可以降低能量的攝入，并成為一種有吸引力的、容易接受的、可改變的生活方式。有研究表明，如果進食時長小于6 h，TRF 組則不能與隨意進食組吃相同量的食物；而如果進食時長超過8 h，TRF 組的食物消耗量幾乎與隨意攝食組相等。因此，限制進食時間不超過8 h 經(jīng)常被用于TRF 實驗。事實上，每天8 h 的“16∶8 飲食方法”是一種越來越受歡迎的用于減肥和整體健康的飲食方法。對小鼠和嚙齒類動物的研究表明，將進食時長限制在“正確的”晝夜節(jié)律期，能對飲食引起的肥胖、葡萄糖耐受不良、瘦素抵抗、肝脂肪變性和組織炎癥具有保護作用，而且禁食持續(xù)的時間越長，對代謝的好處就越大。此外，即使在擬定每周有2 天周末生活方式的情況下，TRF 會因隨意進食而暫時中斷，這種保護作用仍能維持。TRF 似乎也能有效減少基因變異而導(dǎo)致的晝夜節(jié)律減弱和代謝紊亂的Zucker 肥胖大鼠的體重增加。表明TRF 不僅可以預(yù)防而且可以治療代謝性疾病。

已有幾個研究報道了關(guān)于進食時間為6～8 h 的人的TRF 臨床實驗，但結(jié)果有些不一致。Sutton等的研究將糖尿病前期男性隨機分為早期TRF組（下午15∶00 前6 h 進食）和對照組（12 h 進食），持續(xù)5 周，2 組在減重方面無顯著差異。將食物限制在早上攝入可以改善胰島素敏感性、β 細(xì)胞反應(yīng)、血壓、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和食欲。Moro 等的研究將接受過抗阻訓(xùn)練的健康男性分為8 周等熱量TRF組（8 h 內(nèi)進食三餐）和正常飲食組（16 h 內(nèi)進食三餐）。雖然TRF 組顯示體脂率、瘦素和TG 的降低和脂聯(lián)素的增加，但在肌肉質(zhì)量和血糖、血液胰島素和膽固醇水平上，未見差異。雖然這些研究揭示了TRF在體成分和代謝方面的好處，但缺乏對熱量攝入的控制可能導(dǎo)致這些研究在某些結(jié)果上的不一致。

有研究通過使用不同進餐頻率的飲食干預(yù)（如控制每日進食次數(shù)）證實了TRF 的代謝益處。Carlson 等和Kelly 等的研究比較了每日進食3 次和每日進食1 次（17:00—21:00 之間），且攝入熱量相同的食物的代謝效果。連續(xù)8 周每日進食1 次，受試者的體脂降低，但血壓和膽固醇水平有所增加。每日進食1 次可能還會導(dǎo)致空腹血糖水平升高、糖耐量受損、胰島素反應(yīng)延遲和餐后胃饑餓素水平升高。Tinsley 等使用類似的實驗設(shè)計，要求TRF 組受試者在16：00—24：00 間選擇4 h 進食，每周4 d，持續(xù)8 周。盡管TRF 組的每日熱量攝入降低了約650 kcal，但干預(yù)后身體成分無顯著變化。這些研究均存在一個問題：TRF 是在下午晚些時候或晚上進行的，這可能不是一天中理想的新陳代謝時間，即使TRF 要求每日進食1 次，人們?nèi)匀粦?yīng)該考慮把這一餐放在一天的早些時候，以便通過TRF 獲益。

6 運動對晝夜節(jié)律的影響

運動是生物鐘的另一個非光信號。20 世紀(jì)80 年代末到90 年代初的研究表明，在一天的不同時間內(nèi)，使用滾輪運動足以改變小鼠和倉鼠的晝夜節(jié)律。進一步研究表明，運動是足以影響SCN 生物鐘基因表達(dá)的環(huán)境誘發(fā)因素。在休息期（光照期）以滾輪形式進行的體力活動降低了SCN 生物鐘基因Per1和Per2 的峰值表達(dá)。Schroeder 等進一步證實了這一觀點，并利用中央時鐘機制減弱的突變小鼠檢測了運動時間對中央時鐘的影響。為了檢驗定期運動是否會影響晝夜節(jié)律，在活動期（黑暗期）開始或結(jié)束時，允許小鼠自由地使用滾輪、不使用滾輪或被限制在6 h 內(nèi)使用滾輪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)16 d 在活動期開始使用滾輪可改善這些晝夜節(jié)律缺陷小鼠的行為、生理等多個方面問題。運動時間也被證明會影響外周時鐘，如骨骼肌和肺部內(nèi)的時鐘基因。這些證據(jù)表明，有計劃的鍛煉可以作為一種調(diào)節(jié)日常節(jié)律工具，從而抵消衰老和疾病對晝夜節(jié)律系統(tǒng)的一些負(fù)面影響。

運動引起的晝夜節(jié)律變化也在以人為研究對象的實驗中被發(fā)現(xiàn)。這些研究大多集中在運動如何有助于適應(yīng)已改變的睡眠-覺醒周期。事實上，晝夜節(jié)律不同步是輪班工作和睡眠中斷的典型特征，與超重、肥胖和胰島素抵抗有關(guān)。Barger 等的研究顯示，運動可能促進需要延遲睡眠-覺醒周期的生理適應(yīng)。此研究用血液中的褪黑素水平來評估晝夜節(jié)律的適應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)在昏暗的光線條件下（如夜間），功率自行車運動能夠推遲約9 h 的褪黑激素分泌周期。通過運動更好地適應(yīng)已改變的睡眠-覺醒周期，可以提高睡眠質(zhì)量。Montaruli 等評估了一組馬拉松運動員在不同時區(qū)飛行后身體活動對睡眠的影響，發(fā)現(xiàn)在前往美國紐約之前，在意大利米蘭進行每周3次、為期1 個月的夜間跑步，參與者到達(dá)紐約市后的睡眠質(zhì)量優(yōu)于1 個月進行晨間運動的對照組運動員。盡管身體活動對睡眠-覺醒周期的影響機制仍有待進一步探索，但這些發(fā)現(xiàn)的實際意義是明確的，即有規(guī)律的運動可能有助于重新調(diào)整晝夜節(jié)律并改善輪班工作人員、跨時區(qū)航空旅行者，以及具有晝夜節(jié)律障礙的個體的睡眠質(zhì)量。

最近有研究還評估了運動時間對訓(xùn)練引起的肌肉適應(yīng)的急性影響。但是，結(jié)果并不一致。Küüsmaa等采用橫斷面設(shè)計，對42 位年輕的健康男性進行配對并分配到早晚訓(xùn)練小組中。盡管睪酮和皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律并未因運動時間而改變，但在夜間進行了24 周的耐力和抗阻訓(xùn)練后，肌肉質(zhì)量比在晨間運動有所增加。Sedliak 等采用類似的設(shè)計，將25 名年輕未經(jīng)訓(xùn)練的男性隨機分為早晨運動組、下午運動組和久坐對照組。在耐力訓(xùn)練11 周后，盡管下午運動組的肌肉力量始終較高，但在肌肉力量、肌肉橫截面積和激素反應(yīng)方面沒有發(fā)現(xiàn)組間統(tǒng)計學(xué)差異。值得注意的是，與Sedliak 等相比，Küüsmaa等使用更大的樣本量和更長的訓(xùn)練時間，可提升研究者檢測晝夜效應(yīng)的有效性。如Küüsmaa 等所述，在夜間訓(xùn)練組的肌肉增加量更大，且在24 周訓(xùn)練計劃中的第12 周后才開始顯現(xiàn)。

運動如何在晝夜節(jié)律中發(fā)揮作用有各種解釋。中央生物鐘基因CLOCK 和BMAL1 被認(rèn)為可能在介導(dǎo)運動的這一獨特效應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。生物鐘基因突變小鼠的峰值肌力會出現(xiàn)約30%的降低，這些小鼠也表現(xiàn)出肌纖維結(jié)構(gòu)的改變和線粒體數(shù)量的減少。Pastore 等最近的研究支持了這一結(jié)果，并證明了CLOCK 和BMAL1 基因?qū)S持骨骼肌線粒體至關(guān)重要。研究者檢查了生物鐘基因突變小鼠適應(yīng)長期運動的能力，發(fā)現(xiàn)這些小鼠通過耐力訓(xùn)練，能夠使由于CLOCK 和BMAL1 基因部分缺失而減少的線粒體生物合成恢復(fù)正常。Zambon 等也觀察到連續(xù)60 次伸膝動作與人體肌肉中分子生物鐘基因表達(dá)變化之間的關(guān)聯(lián)。通過分析股四頭肌活檢樣本DNA 微陣列，研究者發(fā)現(xiàn)，肌肉的收縮運動可能通過生物鐘基因Cry1、Per2 和BMAL1 的上調(diào)來調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。

最新的研究也表明，對運動有反應(yīng)的分子，如AMP 活化蛋白激酶（AMPK）、低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）和過氧化物酶體增殖活化受體1α-活化因子（PGC-1α），會影響生物鐘基因的表達(dá)。例如，AMPK活性會因運動而增加，這改變了PER 和CRY 蛋白的穩(wěn)定性，從而影響了生物鐘基因的表達(dá)。運動也會誘導(dǎo)介導(dǎo)有氧和無氧代謝的關(guān)鍵分子HIF-1α的表達(dá)。已有研究表明，HIF-1α 通過增加生物鐘基因的表達(dá)來產(chǎn)生代謝效應(yīng)。骨骼肌分子生物鐘也與哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）和下游信號的傳導(dǎo)有關(guān)，這可能解釋了Küüsmaa 等研究所顯示的肌肉適應(yīng)性。在以大鼠為受試的研究中，骨骼肌蛋白合成率、mTOR，以及p70S6 激酶活性在這些夜間動物的休息期（光照期）達(dá)到峰值。假設(shè)人類的情況正好相反，這意味著蛋白質(zhì)合成率可能在晚上達(dá)到峰值。

Küüsmaa 等的研究發(fā)現(xiàn)，與早上鍛煉相比，為期24 周晚間進行的力量和耐力訓(xùn)練可帶來更高的肌肉增長，考慮到骨骼肌細(xì)胞是葡萄糖儲存的倉庫，可以推斷晚間運動可更好地控制血糖。探索運動時間如何影響2 型糖尿病患者或非2 型糖尿病患者的血糖，是研究者日漸關(guān)注的另一個領(lǐng)域。如前所述，2 型糖尿病患者的夜間胰島素敏感性會降低，導(dǎo)致清晨空腹高血糖現(xiàn)象（黎明現(xiàn)象）。因此，胰島素敏感性開始惡化的晚間進行運動，可能最有利于改善晚餐后的餐后血糖，也可以增強夜間的胰島素敏感性，降低第二天早上的空腹血糖水平。有幾項關(guān)于2 型糖尿病的研究支持這一觀點。有研究發(fā)現(xiàn)午餐后運動對接下來24 h 內(nèi)的血糖水平影響甚小，而晚上鍛煉可以降低運動中和夜間的血糖水平。Reynolds 等人發(fā)現(xiàn)，與建議運動而不指定時間相比，餐后進行10 min 步行對降血糖更有效，尤其是在晚餐后步行。雖然這些研究沒有直接比較一天中不同時間的運動對血糖的影響，但綜合以上研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，晚餐后可能是運動改善2 型糖尿病患者血糖和血脂的最佳時間。

晚間鍛煉比一天中其他時間鍛煉更可有效控制血糖的機制被歸因于褪黑素信號的改變。已有研究表明2 型糖尿病風(fēng)險的人體內(nèi)胰腺褪黑激素受體的表達(dá)增加，而褪黑素可以抑制由于血糖升高導(dǎo)致的胰腺β 細(xì)胞的胰島素分泌。Buxton 等的研究發(fā)現(xiàn)，在健康個體中，與早上、下午運動相比，晚上運動可以將褪黑素峰值出現(xiàn)的時間提前，而午夜后運動則會顯著增加褪黑素的濃度。褪黑素峰值時間提前有助于隨后的睡眠和相關(guān)的恢復(fù)。目前尚不清楚夜間運動如何影響2 型糖尿病患者的褪黑素水平，但有可能晚上而非夜間運動可通過減少胰腺中褪黑素受體的表達(dá)，從而減輕褪黑素對胰腺β 細(xì)胞的胰島素分泌的抑制，這將使胰島素分泌更好地匹配夜間血糖水平，最終防止“黎明現(xiàn)象”的出現(xiàn)。

7 小結(jié)

本文綜述了晝夜節(jié)律及其與代謝的關(guān)系，特別討論了生物鐘如何介導(dǎo)代謝過程，以及飲食和運動等行為因素如何影響生物鐘的研究。許多生理過程，包括能量平衡和物質(zhì)代謝，都由晝夜節(jié)律控制，以確保它們在一天中最合適的時間發(fā)生。晝夜節(jié)律的紊亂和不同步會損害葡萄糖和脂肪酸的代謝，從而導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和2 型糖尿病的發(fā)生。飲食和運動是預(yù)防或治療代謝紊亂的2 種常用方法，部分原因是它們對晝夜節(jié)律系統(tǒng)的獨特影響。然而，它們的功效可能會受到在日間實施情況的影響。為了減輕體重，可以考慮將進食時間限制在8 h 內(nèi)，同時盡量在一天的早些時候攝入更多的熱量。對于有胰島素抵抗或2 型糖尿病人群，在晚上增加運動可能對控制血糖更有效。很明顯，晝夜節(jié)律和新陳代謝是緊密相連的，還需要通過更多的研究，進一步了解這些過程的相互作用，并制定有效的干預(yù)策略，從而抑制由晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的代謝疾病的發(fā)生。