楊新官 李 迅 童秋云 劉光俊

(1 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，廣西桂林市 541001，電子郵箱：yang15007739374@163.com；2 廣西桂林市人民醫(yī)院放射科，桂林市 541002)

隨著低劑量胸部CT篩查的廣泛普及，越來越多的早期肺腺癌被發(fā)現(xiàn)。早期肺腺癌在CT上多表現(xiàn)為持續(xù)存在的單發(fā)或多發(fā)亞實(shí)性結(jié)節(jié)，即純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodule，pGGN)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)。pGGN在肺腺癌新分類中[1]分為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位癌(adenocarcinomainsitu，AIS)、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)或浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)。AAH/AIS/MIA患者接受肺段或亞段切除術(shù)后的5年無病生存率接近100%，被定義為惰性生長病灶；而IAC的治療方法仍以肺葉切除為主，且術(shù)后5年無病生存率<90%被定義為浸潤性生長病灶[2-4]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確鑒別pGGN的亞型，對手術(shù)方式的選擇以及預(yù)后評估均具有重要的指導(dǎo)意義。本研究探討術(shù)前薄層CT參數(shù)預(yù)測pGGN肺腺癌浸潤性生長的效能。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2018年5月在桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為肺腺癌的150例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者經(jīng)CT篩查發(fā)現(xiàn)肺部pGGN，3～24個月后CT復(fù)查病灶大小、密度無變化，認(rèn)定為持續(xù)存在的pGGN；(2)術(shù)前2周內(nèi)行CT檢查，且有1.25 mm薄層圖像；(3)根據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)[1]診斷為肺腺癌，且病理亞型明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)薄層CT發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)含有實(shí)性成分；(2)由于呼吸、心臟搏動導(dǎo)致的CT圖像中病灶邊界不清。150例患者中男性61例，女性89例，年齡28～78(54.95±11.14)歲；112例于體檢或因患其他疾病檢查時發(fā)現(xiàn)，其余38例就診時臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、氣促等呼吸道癥狀；27例患者有吸煙史。根據(jù)病理結(jié)果，將AAH/AIS/MIA(分別為10例、32例、53例)設(shè)定為惰性組(95例)，IAC(55例)設(shè)定為浸潤組。惰性組男性42例，女性53例，年齡28～76(53.67±10.28)歲；浸潤組男性29例，女性26例，年齡33～78(57.16 ± 12.27)歲。兩組患者的年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 檢查方法 所有患者均采用GE 公司的LightSpeed VCT、Optima CT660機(jī)掃描?；颊呷⊙雠P位，雙臂上舉，在患者深吸氣后屏住呼吸時掃描，掃描范圍自胸廓入口水平到膈下3 cm水平。掃描參數(shù)：準(zhǔn)直器寬度128層×0.625 mm，轉(zhuǎn)速0.4 s/周，管電壓120 kV，管電流采用自動管電流調(diào)制技術(shù)，視野500 mm×500 mm，采集矩陣512×512，重建層厚1.25 mm。重建算法：標(biāo)準(zhǔn)肺算法，采用矢狀位、冠狀位重建，顯示病灶的形態(tài)及病灶與鄰近胸膜、葉間裂、支氣管的關(guān)系。

1.3 圖像分析 由2名具有5年以上胸部CT診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科副主任醫(yī)師對所有原始薄層CT圖像進(jìn)行獨(dú)立分析，意見有分歧時協(xié)商達(dá)成一致。采用肺窗(窗寬：1500 HU，窗位：-600 HU)進(jìn)行圖像分析。pGGN的圖像特征為在肺窗上局灶性密度增高影，且整個病灶均不掩蓋支氣管和血管影。主要評估參數(shù)：(1)大小，即最大層面的最大徑。(2)密度，選取1～2個有代表性的層面進(jìn)行測量，感興趣區(qū)盡量避開血管、支氣管、空泡，測量面積要含結(jié)節(jié)全部面積的2/3以上。取2名醫(yī)師分別測量的平均CT值(單位：HU)。(3)形狀，分為類圓形、不規(guī)則形；(4)邊緣，包括分葉征、毛刺征等。(5)邊界，即病灶與周圍正常肺組織的交界面，分為清晰、不清晰。(6)病變內(nèi)部及周邊征象，分為細(xì)支氣管征、空泡征、胸膜牽拉征。

1.4 病理確診方法 所有組織標(biāo)本均由胸腔鏡或開胸手術(shù)切除所得。組織標(biāo)本均經(jīng)中性甲醛固定，所見病灶全部取材，石蠟包埋、制片(直徑≤1.5 cm病灶整體切片，>1.5 cm病灶分兩半包埋制片)，采用常規(guī)蘇木精-伊紅染色法染色，診斷困難者加行免疫組織化學(xué)染色等。由2名具有高級專業(yè)技術(shù)職稱的病理科醫(yī)師按照2015年世界衛(wèi)生組織肺癌新分類標(biāo)準(zhǔn)[5]診斷出肺腺癌亞型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸模型分析(前進(jìn)法)與浸潤性生長相關(guān)的危險(xiǎn)因素；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析診斷效能，計(jì)算曲線下面積(area under the curve，AUC)、敏感性、特異性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 惰性組與浸潤組pGGN型肺腺癌薄層CT參數(shù)的比較 兩組患者的病灶大小、CT值、形態(tài)為類圓形比例、毛刺征比例、分葉征比例、細(xì)支氣管征比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，但兩組的邊界清晰比例、胸膜牽拉征比例、空泡征比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 惰性組和浸潤組薄層CT參數(shù)的比較

2.2 影響pGGN肺腺癌浸潤性生長的薄層CT參數(shù)的多因素Logistic回歸分析 以是否出現(xiàn)浸潤性生長病灶為因變量(否=0，是=1)，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量(病灶大小、CT值、形態(tài)、毛刺征、分葉征、細(xì)支氣管征)為自變量(其中病灶大小和CT值均以連續(xù)變量納入，分類變量賦值為：形態(tài)為不規(guī)則形=0、類圓形=1，無毛刺征=0、有毛刺征=1，無分葉征=0、有分葉征=1，無細(xì)支氣管征=0、有細(xì)支氣管征=1)，納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，病灶大小增大、CT值增大、分葉征、細(xì)支氣管征為影響pGGN浸潤性生長的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，方程模型為：Y=3.839+CT值×0.015+病灶大小×0.228+有分葉征×2.010-有細(xì)支氣管征×1.835。見表2。

表2 影響pGGN肺腺癌浸潤性生長的薄層CT參數(shù)的多因素Logistic回歸分析

2.3 薄層CT參數(shù)預(yù)測pGGN肺腺癌浸潤性生長的ROC曲線分析 根據(jù)多因素分析結(jié)果，繪制病灶大小、CT值、分葉征、細(xì)支氣管征及多因素Logistic回歸模型預(yù)測pGGN浸潤性生長的ROC曲線。結(jié)果顯示，4個指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測pGGN浸潤性生長的AUC最大，為0.934，敏感性為96.36%，特異性為81.05%。各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測時，病灶大小的預(yù)測效能最優(yōu)，AUC為0.846，最佳截?cái)嘀禐?2.50 mm。CT值預(yù)測pGGN浸潤性生長的AUC為0.790，最佳截?cái)嘀禐?579 HU，見表3、圖1。

表3 薄層CT參數(shù)預(yù)測pGGN肺腺癌浸潤性生長的效能

圖1 薄層CT參數(shù)預(yù)測pGGN肺腺癌浸潤性生長的ROC曲線

3 討 論

目前，對pGGN的評價(jià)和管理主要參照Fleischner協(xié)會和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制定的肺結(jié)節(jié)指南[5]。pGGN在亞裔、非吸煙、年輕女性患者中的發(fā)現(xiàn)率逐年增高，持續(xù)存在的pGGN的病理亞型主要為AAH、AIS、MIA和IAC。AAH、AIS和MIA的病理特征均為異常增生細(xì)胞或癌細(xì)胞沿肺泡壁及呼吸性細(xì)支氣管貼壁式生長，CT上多表現(xiàn)為pGGN，僅有極少數(shù)伴有肺泡塌陷、肺泡腔內(nèi)少量黏液和脫落的腫瘤細(xì)胞者可能會表現(xiàn)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)，而IAC雖然有浸潤性成分，但浸潤性成分較少，未能填滿肺泡腔，在CT上可表現(xiàn)pGGN。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道直徑≤10 mm的pGGN中有28.86%(28/97)為IAC[6]。因此，浸潤組的IAC與惰性組的AAH/AIS/MIA的CT表現(xiàn)存在一定程度的相似性。

本研究中，浸潤組的病灶大小大于惰性組(P<0.05)，ROC曲線分析結(jié)果顯示術(shù)前薄層CT病灶大小預(yù)測pGGN肺腺癌浸潤性生長具有一定的效能，AUC為0.846，最佳截?cái)嘀?2.50 mm，均高于相關(guān)研究結(jié)果[7-8]，分析其原因可能與本研究將MIA歸為惰性生長組有關(guān)。Zhang等[9]研究pGGN結(jié)節(jié)≥12.2 mm時，可以鑒別AIS/MIA與IAC，與本研究結(jié)果一致。本研究中，浸潤組病灶的平均CT值高于惰性組病灶(P<0.05)，ROC曲線分析結(jié)果顯示，以CT值=-579 HU為閾值時，其預(yù)測pGGN型肺腺癌浸潤性生長的效能最高，與相關(guān)研究結(jié)果(CT值閾值范圍在-500～-600 HU之間)[10-11]相似。張宏等[12]認(rèn)為，pGGN與周圍肺組織的CT值差值可以作為預(yù)測侵襲性的指標(biāo)，CT值差值雖可減小吸氣程度的影響，但存在肺氣腫時其預(yù)測效能也受到一定影響。

本研究單因素分析結(jié)果還顯示，浸潤組與惰性組的病灶形態(tài)、分葉征比例差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)。病理上，惰性組病灶多沿肺泡壁貼壁生長，無浸潤灶或浸潤灶較小，因此多表現(xiàn)為圓形或類圓形；而浸潤組由于腫瘤細(xì)胞浸潤明顯，病灶各個部位生長速度不同或腫瘤內(nèi)部纖維組織收縮等原因，常導(dǎo)致其形狀趨于不規(guī)則，進(jìn)而產(chǎn)生分葉征。本組病例中，浸潤組63.6%病灶出現(xiàn)分葉征，而惰性組僅18.9%病灶出現(xiàn)分葉征，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[13]。同時，浸潤組病灶內(nèi)部出現(xiàn)毛刺征、細(xì)支氣管征的比例也高于惰性組(均P<0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9,14-15]，由此認(rèn)為，毛刺征、細(xì)支氣管征是預(yù)測pGGN型肺腺癌浸潤性生長的一種重要征象。但也有研究[5,13,16]認(rèn)為，不同亞型肺腺癌邊界清楚與否、空泡征、胸膜牽拉征存在一定差異，但本研究中兩組患者的這些征象差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？赡芘c本組將MIA歸入惰性生長組有關(guān)。

Liu等[17]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，pGGN的大小是預(yù)測病灶浸潤性生長的因素。曹恩濤等[18]以結(jié)節(jié)最大長徑、面積、體積、最大CT值為自變量，以結(jié)節(jié)是否為浸潤性病變?yōu)橐蜃兞?，進(jìn)行二元Logistic回歸分析分析，結(jié)果顯示結(jié)節(jié)最大截面長徑、最大CT值是pGGN浸潤性生長的危險(xiǎn)因素，AUC分別為0.754和0.759。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，病灶大小增大、CT值增大、分葉征、細(xì)支氣管征為影響pGGN浸潤性生長的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，因此，采用ROC曲線對這幾個因素及其聯(lián)合模型預(yù)測pGGN浸潤性生長的效能進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，上述參數(shù)聯(lián)合預(yù)測pGGN肺腺癌病灶浸潤性生長的效能提高，AUC為0.934，敏感性為96.36%，特異性為81.05%，聯(lián)合模型的預(yù)測效能高于曹恩濤等[18]的研究，這可能與本研究納入的病灶大小、密度、形態(tài)學(xué)特征更能反映病灶的生長方式有關(guān)。

綜上所述，病灶大小、CT值、分葉征、細(xì)支氣管征是術(shù)前薄層CT參數(shù)預(yù)測pGGN肺腺癌浸潤性生長的危險(xiǎn)因素，這4個薄層CT參數(shù)聯(lián)合可提高預(yù)測效能。但本研究為回顧性分析，存在一定的病例選擇偏倚。在今后的研究中，需進(jìn)一步加大樣本量，結(jié)合定量的紋理分析或影像組學(xué)特征進(jìn)行更加準(zhǔn)確的預(yù)測，為臨床診斷提供更確切的依據(jù)。