張愛華，楊寶華，李 琳，施致雄

(首都醫(yī)科大學 燕京醫(yī)學院，北京 順義101300)

0 引言

氫遷移反應在眾多化學反應和生命過程中發(fā)揮了重要的作用，因生物體內雜環(huán)化合物氫遷移影響其化學、生物和藥學性質[1-2]，備受科研工作者的關注。此外，因為大多數(shù)雜環(huán)化合物異構體的濃度過低，所以用實驗方法來研究異構化反應機理對于化學和分子生物學來講仍然是一大挑戰(zhàn)。近年來，關于核酸堿基及其衍生物分子等雜環(huán)化合物的氫遷移反應引起了很多學者的研究興趣，并進行了相關理論研究[3-4]。關于次黃嘌呤的實驗研究[5]和理論研究相對鳥嘌呤、腺嘌呤、尿嘧啶而言比較少。次黃嘌呤(Hypoxanthine，Hx)是體內一磷酸腺苷(AMP)代謝的中間產(chǎn)物，具有重要的生理功能。它可以用作醫(yī)藥中間體、食品色素、化妝品顏料、保鮮劑、農(nóng)藥中間體，也具有抗病毒和抗腫瘤的功效。理論研究方面，蘇彥雷等[6]運用量子化學計算的方法，解析次黃嘌呤及其代謝的相關化合物；何云清[7]進行了次黃嘌呤和黃嘌呤的結構和振動光譜理論研究；但研究水催化次黃嘌呤氫遷移反應機理尚未見報道。張愛華等[8-9]討論過嘧啶、嘌呤水解去氨基導致基因突。為了深入探討分子結構發(fā)生變化導致性質變化問題，本文用量子化學的方法研究次黃嘌呤在無水、1分子水和2分子水的作用下的氫遷移反應機理，其轉化過程如圖1所示。

圖1 次黃嘌呤氫遷移反應示意圖Fig. 1 The profile of H shift reaction for hypoxanthine

1 計算方法

采用B3LYP方法[10-12]，在6-31G**水平上對所研究反應的反應物、過渡態(tài)和產(chǎn)物的幾何構型進行了全優(yōu)化計算，得到各反應的活化能壘。同時計算振動頻率，以確認所得到的構型為能量極小點或過渡態(tài)。根據(jù)過渡態(tài)的虛振動模式判斷它們位于正確的反應途徑上。用同樣的方法計算內稟反應坐標(IRC)[13-14]，得到隨反應進程的能量變化和幾何參數(shù)的變化，詳細探討了反應過程，進一步確認了過渡態(tài)連接相應的駐點。所有計算均采用Gaussian 09[15]程序完成。

2 結果和討論

圖2給出了本文所研究的目標分子次黃嘌呤氫遷移反應涉及的主要幾何構型的關鍵鍵參數(shù)。為了便于討論，次黃嘌呤的烯醇式結構(Hx1)給出了所有原子的元素符號和標號，次黃嘌呤的酮式結構標記為Hx2，見圖1；其余的只給出了發(fā)生反應關鍵部位的原子的元素符號和標號，見圖2。

圖2 反應物、產(chǎn)物、中間體和過渡態(tài)的分子結構(鍵長：nm)Fig. 2 Molecular structuresof the reactants, products, various intermediates, and transition states

圖 3為基態(tài)下各反應途徑的相對勢能曲線。

圖3 反應的相對勢能曲線圖Fig. 3 The relative potential energy profile of the reaction

2.1 氫遷移的反應

2.1.1 無水催化的氫遷移反應

對于無水催化的次黃嘌呤氫遷移反應，通過理論計算找到了它的反應途徑:

Hx1→TS→Hx2

(1)

在這條反應途徑中，反應物Hx1要克服130.3 kJ/mol的能壘，經(jīng)過四元環(huán)過渡態(tài)TS生成產(chǎn)物Hx2，實現(xiàn)次黃嘌呤的烯醇式結構向酮式結構的轉換。在這個過程中，C6-O10之間的鍵距由0.133 9 nm(Hx1)變成0.121 7 nm(Hx2)，具有了雙鍵的性質；同時，O10-H14鍵逐漸斷裂，N1-H14鍵逐漸形成，H14從O10遷移到N1，發(fā)生的是分子內氫遷移反應。

2.1.2 水催化的氫遷移反應

對于水催化次黃嘌呤的氫遷移反應，通過理論計算找到了它的反應途徑：

Hx1+H2O→COM1(H2O)→

TS1→COM2(H2O)

(2)

Hx1+2H2O→COM1(2H2O)→

TS2→COM2(2H2O)

(3)

在反應途徑(2)中，1分子水從無窮遠處逐漸接近次黃嘌呤Hx1時，由于靜電作用生成具有氫鍵特征的復合物COM1(H2O)，H14-O15 和H16-N1 鍵的鍵長分別為 0.171 6 和0.193 7 nm。當復合物COM1(H2O)中的水分子和Hx1再繼續(xù)接近時，經(jīng)過過渡態(tài)TS1，形成Hx2和1分子H2O，組成復合物COM2(H2O)。TS1是一個六元環(huán)的結構，N1-C6、 C6-O10、O10-H14、H14-O15、O15-H16 和 H16-N1的鍵距分別為0.138 2、0.127 9、0.124 9、0.119 2、0.120 0 和0.130 9 nm，另外復合物COM2(H2O)也是典型的氫鍵復合物，在該復合物中C6-O10鍵的鍵長為 0.123 2 nm，已形成典型的C=O雙鍵。在1分子水催化的氫遷移過程中，H14向水分子移動的同時，水分子上的H16向Hx1的N1端遷移，該過程中氫質子的遷移是同步進行的，因此屬于氫質子的同步穿梭反應。

反應途徑(3)為2分子水催化的氫遷移反應歷程。2分子水從無窮遠處逐漸接近Hx1時生成具有氫鍵特征的復合物COM1(2H2O)，其中H14-O15、H16-O18 和H19-N1 鍵的鍵長分別為 0.161 0、0.169 9和0.180 5 nm。接著Hx1的H14進攻1分子水H2O的O15端，該分子水H2O的H16端進攻另外1分子水H2O的O18端，它的O19進攻Hx1的N1端，只需跨越24.5 kJ/mol的能壘，就能經(jīng)過八元環(huán)的過渡態(tài)TS2，形成具有氫鍵特征的復合物COM2(2H2O)，復合物中包括Hx2和2分子H2O。在過渡態(tài)TS2中，C6-O10、O10-H14、H14-O15、O15-H16、H16-O18、O18-H19 和 H19-N1的鍵距分別為0.127 1、 0.128 3、0.114 0、0.118 1、0.123 5、0.115 7和0.135 1 nm。在復合物COM2(2H2O)中C6-O10鍵的鍵長為 0.123 4 nm，已形成典型的C=O雙鍵，而O10-H14鍵的鍵長為 0.175 3 nm，已斷裂。在2分子水催化的氫遷移過程中，H14、H16、H19的遷移是同步進行的，因此屬于氫質子的同步穿梭反應。

2.2 氫遷移反應的能量性質

2.2.1 反應活化能分析

如果沒有水參與，外界需要提供了130.3 kJ/mol的活化Gibbs自由能才能使Hx1發(fā)生內氫遷移反應，這在動力學上是很難發(fā)生的[16]。在有1分子水催化下，H2O和 Hx1靠氫鍵相互作用生成復合物COM1(H2O)，放出大量的熱，發(fā)生氫遷移反應的勢能面較低。對于開放體系，只要吸收32.7 kJ/mol的活化Gibbs自由能，就能形成COM1(H2O)?COM2(H2O)平衡，而封閉體系需要的活化Gibbs自由能更小，氫遷移反應更容易發(fā)生。在2分子水催化下，對于開放體系，Hx1的氫遷移反應的活化Gibbs自由能僅為24.5 kJ/mol，而封閉體系需要的活化Gibbs自由能更小， Hx1的氫遷移反應更易發(fā)生了?？傊?，活化能分析表明，1分子水催化下，能降低97.6 kJ/mol的活化Gibbs自由能，2分子水催化下，能降低8.2 kJ/mol的活化Gibbs自由能，水催化下Hx1的氫遷移反應很容易進行，隨著水分子數(shù)目的增加，對活化能壘的降低作用將明顯減弱；水分子作為H質子穿梭的橋，因使過渡態(tài)環(huán)張力降低、氫鍵的形成等降低了反應的活化能，使氫遷移反應更容易進行。

2.2.2 能量分解分析

對于過渡態(tài)性質的研究，人們提出了能量分解的方法[17-18]，反應活化能可以分解如下：

ΔG=ΔGstrain+ΔGint，

其中：ΔGstrain表示反應物物種從Hx1與H2O到TS的變形能，ΔGint表示反應物Hx1與H2O的相互作用能。很顯然，反應物-水相互作用有利于穩(wěn)定TS,降低反應的活化能。

從圖3可以看出，從反應物到過渡態(tài)，Hx1由于具有比較大的變形能(130.3 kJ/mol)，從而導致其有較高的活化能；相反地，Hx1-2H2O具有相對強的整體相互作用(-18.9 kJ/mol), 穩(wěn)定了其TS，但其具有較小的變形能(5.6 kJ/mol)，因此活化能很低；Hx1-H2O雖然整體相互作用能(-14.7 kJ/mol)，但其具有一定的變形能(18.0 kJ/mol)，因此也表現(xiàn)為較低的氫遷移活化能；對于Hx1-H2O、Hx1-2H2O表現(xiàn)出的強的整體相互作用能，可歸結為其獨特的氫鍵的形成。該結論與前面活化能分析的結論一致。

3 結論

采用DFT-B3LYP/6-31G**方法研究了次黃嘌呤的氫遷移反應機理。反應坐標計算表明次黃嘌呤的氫遷移反應是一步完成的，無水催化時經(jīng)過四元環(huán)過渡態(tài)發(fā)生分子內氫遷移反應；有水催化時，其氫遷移反應都屬于分子間氫質子的同步穿梭反應。

活化能分析表明：無水催化時，Hx1氫遷移反應的活化能較高，熱力學上難以發(fā)生；而有水催化時氫鍵的形成降低了Hx1氫遷移反應的活化能，使氫遷移反應更容易進行。能量分解分析表明，Hx1-1H2O、Hx1-2H2O因氫鍵的形成具有相對強的整體相互作用能，很好地穩(wěn)定了Hx1氫遷移的過渡態(tài)TS。本文研究結果為人們進一步認識氫遷移反應的作用機制及能量分析提供了新的研究思路。