周王鑫，陳俊予，葛震，李宏

EB病毒（EBV）相關(guān)的淋巴上皮樣瘤樣膽管細(xì)胞癌（LEL-ICC）是一種極為罕見的肝臟惡性腫瘤。本文報(bào)道寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的EBV相關(guān)的LELICC1 例，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診療水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例

患者，女性，44歲，已婚，身高160cm，體質(zhì)量54 kg，因“體檢發(fā)現(xiàn)右肝腫物2 d”入院。全腹平掃+增強(qiáng)CT 檢查提示：肝右葉后下段占位，考慮惡性腫瘤，見彩圖8。既往有乙型肝炎病史20 年，乙肝病毒前S1 抗原陽性，乙肝表面抗原陽性，乙肝E 抗體陽性，乙肝核心抗體陽性，未服用抗病毒藥物。

圖8 術(shù)前影像學(xué)檢查

結(jié)合影像學(xué)診斷考慮肝細(xì)胞肝癌，遂行腹腔鏡下肝癌切除術(shù)，術(shù)中解剖標(biāo)本見最大徑約4 cm 腫塊，切面灰白色。術(shù)后病理提示：中-低分化淋巴上皮瘤樣癌，伴壞死，部分向膽管分化，腫瘤最大徑4.3cm。免疫組化：AFP（—）、EBER（+）、CK7（+）少量、Hepatocyte（—）、Ki-67（+）20%、CK19（+）、GPC3（—），見彩圖9。病理診斷為淋巴上皮瘤樣膽管細(xì)胞癌。

圖9 免疫組化圖

術(shù)后繼續(xù)恩替卡韋抗乙肝病毒治療，患者無明顯不適，術(shù)后9 d 拔除腹腔引流管后出院，門診隨訪。術(shù)后9 個(gè)月后復(fù)查MRI，未見明顯復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，見彩圖10。

圖10 術(shù)后9 個(gè)月隨訪MRI 圖

2 討論

淋巴上皮瘤樣癌（LELC）是一種罕見的惡性腫瘤，由未分化的上皮細(xì)胞組成，并伴有明顯的淋巴樣浸潤(rùn)，其組織學(xué)形態(tài)特征與未分化鼻咽癌相同[1]。LELC可發(fā)生在各種器官中，包括唾液腺、胸腺、氣管、肺、食管、胃、膀胱、宮頸和陰道等[2-10]。其中唾液腺、胸腺和胃的LELC與鼻咽癌一樣，與EBV感染密切相關(guān)[11]。在肝臟中可分為淋巴上皮樣瘤樣肝細(xì)胞癌（LEL-HCC）和LEL-ICC。LEL-ICC較為罕見，筆者僅檢索到62 例LEL-ICC病例，LEL-ICC在亞洲人群中明顯好發(fā)，占總?cè)藬?shù)的90.3%；以女性為主，占總?cè)藬?shù)的59.7%，平均年齡52.9（19～79）歲。其中EBV相關(guān)的LEL-ICC有49 例[12-13]，有24 例合并HBV 陽性，2 例患者合并丙型肝炎。截止目前，LEL-ICC 的病因和發(fā)病機(jī)制未明，在已報(bào)告62 例患者中，EBV 感染率高達(dá)79.0%，這提示LEL-ICC的發(fā)生與EBV感染密切相關(guān)。

EBV 感染可能引起機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而出現(xiàn)特征性的淋巴樣浸潤(rùn)，在LELC中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞主要為CD4 陽性和CD8 陽性的T 淋巴細(xì)胞。與LELHCC 中浸潤(rùn)的CD8 陽性T 淋巴細(xì)胞和CD20 陽性B 淋巴細(xì)胞不同，LEL-ICC浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞由CD3 陽性T 淋巴細(xì)胞、CD20 陽性B 淋巴細(xì)胞和CD138 陽性漿細(xì)胞的混合組成，其中以CD3 陽性T淋巴細(xì)胞和CD138陽性漿細(xì)胞為主[14]。

由于LEL-ICC 患者沒有特異性的癥狀，早期也沒有特異的影像學(xué)表現(xiàn)，因此給疾病的早期診斷增加了難度，通常被誤診為肝癌而進(jìn)行手術(shù)，需排除其他部位尤其是鼻咽部LELC 轉(zhuǎn)移的可能性，最后結(jié)合組織病理結(jié)果及免疫組化才能確診。

LEL-ICC 的腫瘤標(biāo)本切面呈灰白色，質(zhì)地堅(jiān)硬，平均最大直徑為40.4（12～130）mm。LEL-CC 除了在顯微鏡下觀察到大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，還需要結(jié)合肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（IHCC）特異性免疫組化因子CK7（+）、CK19（+）；若合并EBV 感染，則有EBER（+）。

一項(xiàng)研究顯示，LEL-ICC 2 年和5 年的總體生存率都是100%，明顯要高于IHCC 的52.8%和13.2%，總體生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[15]。但是，LEL-ICC 2 年和5 年的無病生存率與IHCC 沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中，EBV 相關(guān)的LEL-ICC 和EBV 相關(guān)的其他部位LELC 一樣，與這些部位的其他腫瘤相比，通常有更好的臨床結(jié)局。但這是一項(xiàng)小樣本量回顧性研究的結(jié)論，其準(zhǔn)確性和適用性有待繼續(xù)研究。本病例結(jié)合之前的報(bào)道統(tǒng)計(jì)出，EBV 陽性和陰性的平均隨訪時(shí)間分別為37.0 個(gè)月和24.8 個(gè)月[12-13]，這表明EBV 感染可能對(duì)LEL-ICC 具有保護(hù)作用。但由于該病的例數(shù)少，EBV 陽性和陰性LEL-ICC病例預(yù)后的差異未知，因此需要積累更多的病例來進(jìn)一步研究。

LEL-ICC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍未達(dá)成共識(shí)，缺乏相對(duì)應(yīng)的診治指南。在所有報(bào)道的病例中，對(duì)于可切除的患者，手術(shù)仍為最主要的方式，若術(shù)前影像學(xué)提示有明顯淋巴結(jié)腫大還需行腫大淋巴結(jié)清掃。但是對(duì)于有明顯手術(shù)禁忌證、分期較晚無法手術(shù)及術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者，是否需要介入、放化療和（或）靶向、免疫治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。PD-L1 在LEL-ICC腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中高表達(dá)，因此PD-L1 可能是與EBV相關(guān)的LEL-ICC 潛在的治療靶點(diǎn)[16]。

綜上所述，LEL-ICC 好發(fā)于亞洲中年女性，具有其特征性的病理表現(xiàn)，通常CK7（+）、CK19（+）及EBER（+），預(yù)后好于IHCC，因此在臨床工作中要提高這類罕見肝臟腫瘤的認(rèn)識(shí)。