高 茸，馬亞中，趙海霞，王肇源，張偉紅，袁海龍

隨著醫(yī)療水平的進步和新藥的研發(fā)，國外一直在開展飛行員的帶藥飛行研究，但出于對飛行安全的考慮，我國航空醫(yī)學界一般主張禁止飛行人員飛行中用藥，對飛行間隔用藥亦有嚴格規(guī)定。但隨著醫(yī)療水平的進步、藥品的更新?lián)Q代，帶藥飛行的安全性提高。高脂血癥在陸軍航空兵飛行員和空軍飛行員各年齡段中均排在第一位[1]，空軍殲擊機飛行員高脂血癥患病率達57%[2]。三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）是當前防治血脂異常非常重要的藥物[3]，其中阿托伐他汀鈣是目前常用調(diào)血脂藥物。國內(nèi)已有少數(shù)飛行人員帶藥飛行，但帶藥飛行還缺乏系統(tǒng)研究。該研究通過招募健康志愿者，采用自身對照，進行生命體征檢查、靜態(tài)平衡能力和認知能力測試有效評估阿托伐他汀鈣對人體認知能力和平衡能力的影響，進而為飛行員用藥安全提供理論支持。

1 對象與方法

1.1 對象 招募年齡＞18周歲的志愿者，簽署知情同意書，并且無藥物、食物過敏史，無神經(jīng)精神系統(tǒng)等任何可能影響藥物體內(nèi)過程或安全性的疾病史，同時血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、感染四項以及心電圖檢查結(jié)果正常或異常無臨床意義。本研究入組18名健康受試者參與試驗，其中男12人，女6人，年齡19～35歲，平均（25.78±5.32）歲，平均身高（171.97±8.49）cm，平均體質(zhì)量為（62.79±9.64）kg，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（21.21±2.74）kg/m2，平均體溫為（36.59±0.28）℃，平均脈搏（73.78±14.24）次，平均收縮壓（119.44±14.72）mmHg，平均舒張壓（73.39±9.28）mmHg。

1.2 方法

1.2.1 睡眠質(zhì)量和心境狀態(tài)測評 受試者于試驗開始前進行“匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）”和“心境狀態(tài)量表”的測評（POMS）。PSQI用于評定被試最近1個月的睡眠質(zhì)量[4]：0～5分表示睡眠質(zhì)量很好；6～10分表示睡眠質(zhì)量還行；11～15分表示睡眠質(zhì)量一般；16～21分表示睡眠質(zhì)量很差，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。POMS是用于研究情緒狀態(tài)與運動效能之間的工具[5]，其中緊張、疲勞、憤怒、憂郁和慌亂為消極情緒指標，而精力和自尊代表積極情緒指標，共40題，每一指標的最高得分分別為24、20、28、24、20、20分，最低得分為0分，其值越高，表明其心理健康狀況越差，反之則越好。

1.2.2 認知能力測試 受試者分別在給藥前1 h內(nèi)（0 h）及給藥后1、2、4、8、12、24 h進行認知能力測試，共包括5項測試內(nèi)容，其中心理運動警覺測試用于評價受試者在服藥前后反應時的變化；連續(xù)加法測試要求受試者完成20道加減法計算題，答題的正確率和用時將決定最終得分；數(shù)字譯碼要求受試者用20 s時間記住10個數(shù)字對應的字符，隨后進行答題計算正確率；目標追蹤要求受試者手指跟蹤圓點在屏幕上連續(xù)隨機運動軌跡，記錄手指位置和圓心的距離；空間注意廣度測試要求受試者需記住屏幕上黑點出現(xiàn)的位置和呈現(xiàn)的先后順序，然后重復其呈現(xiàn)的過程，來考察受試者的記憶學習能力。所有測試項目在試驗開始前要求受試者進行練習，熟練掌握測試流程，直至其測試結(jié)果達到穩(wěn)定。

1.2.3 平衡能力測試 靜態(tài)平衡儀測試要求受試者在2 min內(nèi)，完成不同視覺條件（睜眼和閉眼）、不同本體覺條件（站立堅硬平板、海綿泡沫墊）下保持直立靜止姿勢，在此時人體處于以自身平衡點為中心的微小晃動狀態(tài)，這種生理姿勢動搖可以反應人體姿勢的自控反射能力，通過實時記錄兩腳間壓力在微小晃動時的改變情況，繪制出人體重心的平面投影與時間關(guān)系曲線圖，得到重心偏移幅度、重心分布區(qū)域以及動搖軌跡長度等。受試者分別在給藥前1 h內(nèi)（0 h）及給藥后1、2、4、8、12、24 h進行平衡能力測試。

1.2.4 生命體征監(jiān)測 在給藥前1 h內(nèi)（0 h）及給藥后1、2、4、8、12、24 h對受試者進行體溫和生命體征的測量。

1.2.5 實驗室檢查 受試者在篩選期和試驗完成后進行血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、12-導聯(lián)心電圖和體格檢查等檢查，對于異常的檢查結(jié)果，研究者需要確認檢查結(jié)果是否與基線水平相比有異常，如果檢查結(jié)果與基線水平相比確實有臨床意義的異常，應判斷為不良事件。

1.2.6 自覺癥狀 在試驗期間受試者如有自覺癥狀時需要向研究醫(yī)師匯報，由試驗研究醫(yī)生評估處理并詳細記錄。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料用±s表示，利用方差分析（ANOVA）進行顯著性檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 睡眠質(zhì)量和心境狀態(tài)評估 PSQI結(jié)果顯示16.67%受試者（3/18）睡眠質(zhì)量很好，77.78%（14/18）的睡眠質(zhì)量還行，5.56%（1/18）睡眠質(zhì)量一般。心境狀態(tài)測評結(jié)果顯示受試者消極情緒指標得分相對較低（89.78±20.53），心理健康狀況良好。

2.2 阿托伐他汀鈣對受試者認知能力的影響 研究結(jié)果顯示，受試者在服用阿托伐他汀鈣片后空間注意廣度和數(shù)字譯碼準確率在給藥后1 h有所下降，但差異均無統(tǒng)計學意義，其余3項認知能力測試結(jié)果在給藥前后差異均無統(tǒng)計學意義（圖1）。

圖1 服用阿托伐他汀鈣后對受試者認知能力的影響

2.3 阿托伐他汀鈣對受試者平衡能力的影響 結(jié)果顯示在服用阿托伐他汀鈣片后，受試者在4種測試狀態(tài)下其平衡能力均未受到明顯影響（圖2）。

圖2 服用阿托伐他汀鈣后對受試者平衡能力的影響

2.4 阿托伐他汀鈣對受試者生命體征的影響 試驗過程中密切監(jiān)測受試者的生命體征，結(jié)果顯示在給藥前后受試者的體溫無明顯變化（圖3A），脈搏有一定的波動但差異并無統(tǒng)計學意義且均在正常范圍內(nèi)（圖3B），在給藥后2～8 h受試者血壓有輕微降低，隨后逐漸恢復（圖3C、3D）。

圖3 服用阿托伐他汀鈣后對受試者生命體征的影響

2.5 安全性評估 在整個試驗過程中，受試者未出現(xiàn)任何主觀不良事件，有個別受試者給藥后血壓有對輕微降低，但未表現(xiàn)出低血壓癥狀。此外，在試驗結(jié)束后再次對受試者進行相關(guān)實驗室檢查，結(jié)果顯示有2名受試者血生化結(jié)果異常，其中1人丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，1人總膽紅素升高，隨后復查恢復正常。

3 討論

近年來高脂血癥一直高居飛行員疾病譜前幾位，在臨床治療中首選他汀類調(diào)脂藥物。多項床試驗結(jié)果一致顯示，他汀類藥物能顯著降低心血管事件，已成為防治這類疾病最為重要的藥物。在美國空軍批準的飛行人員用藥清單中顯示，使用80 mg/d阿托伐他汀治療高血脂癥時不需申請?zhí)卦S使用。然而，藥代動力學研究顯示同等劑量的他汀用藥，中國人群最大血藥濃度是歐美人群的2.36倍，其不良反應國人是歐美人的8～10倍[6]。因此，對于飛行人員帶藥飛行的安全性還需要進一步深入研究。

本研究通過健康志愿者系統(tǒng)考察了阿托伐他汀鈣在給藥前和給藥后7個時間點對認知能力和平衡能力的影響，進一步證實了單次口服20 mg阿托伐他汀鈣片對機體的認知能力和平衡能力影響較小。同時發(fā)現(xiàn)部分受試者在給藥后出現(xiàn)輕微的血壓降低，但并未表現(xiàn)出臨床癥狀。此外，該研究中受試者服藥后不良反應主要表現(xiàn)為生化指標的異常，未出現(xiàn)其他不良事件。該研究結(jié)果為飛行員帶藥飛行降脂藥物阿托伐他汀鈣的安全性提供了一定的數(shù)據(jù)參考。此外，本研究是通過健康志愿者進行評估，并且僅為單次給藥，因此還存在一定局限性。在后續(xù)研究中我們將進一步對飛行人員高血脂癥患者病例，進行航空醫(yī)學綜合評價，結(jié)合飛行人員的特許飛行鑒定，考察治療的有效性和帶藥飛行的可行性、安全性。