喬 梁，郭海周

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州450046；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 鄭州 450052)

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%，侵襲力強(qiáng)，惡性程度高，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移［1-2］。吸煙是SCLC最主要的危險(xiǎn)因素［3］。SCLC患者的預(yù)后普遍較差，中位生存時(shí)間通常在1 a左右［4］。目前研究［5］表明，及時(shí)診斷并治療可以有效改善SCLC患者的生存，提示SCLC的早期診斷并治療是改善其預(yù)后的關(guān)鍵。因此，SCLC早期診斷方法的研究具有重要的臨床意義，本文就SCLC早期診斷方法的研究進(jìn)展綜述如下。

1 影像學(xué)檢查

計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)是目前臨床篩查及診斷肺癌的主要手段。其中低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描(Low-dose computed tomography,LDCT)是一種有效的肺癌篩查方法，且LDCT的早期肺癌檢測性能優(yōu)于胸部X線檢查。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究提示通過LDCT的早期篩查及2 a隨訪使早期肺癌檢出率比常規(guī)篩查而未行LDCT篩查者提高74.1%［6］。Lee等［7］發(fā)現(xiàn)周圍型腫塊主要表現(xiàn)為分葉狀、微葉狀、邊緣不規(guī)則和毛刺狀等，而中央型病灶多表現(xiàn)為肺門腫塊伴同側(cè)縱隔擴(kuò)展(40.8%)和肺門腫塊伴雙側(cè)縱隔擴(kuò)展(38.8%)；且84.5%的患者有支氣管狹窄或阻塞，67.0%的患者有血管侵犯，38.7%的患者有胸腔積液或胸膜結(jié)節(jié)，此外32.4%的患者發(fā)生胸膜外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肝、腦及腎上腺等遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移病灶。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)是一種具有功能顯像及形態(tài)成像的影像技術(shù)，PET-CT對局限期SCLC和廣泛期SCLC患者的分期和預(yù)后均具有一定的價(jià)值，且參數(shù)所有病灶糖酵解總量之和是廣泛期患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位總生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素［8-9］。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(incoherent movement within a voxel,IVIM)擴(kuò)散加權(quán)成像是一種可以反映腫瘤內(nèi)部的功能信息的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)，SCLC的表觀擴(kuò)散系數(shù)值及擴(kuò)散系數(shù)值均低于非小細(xì)胞肺癌，兩者均可用于SCLC與非小細(xì)胞肺癌的術(shù)前鑒別診斷［10］。

2 支氣管鏡檢查

目前，病理活檢依然診斷SCLC的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，如何高效取到合格的病理組織是早期診斷SCLC的關(guān)鍵，臨床上獲取病理組織的方法主要為支氣管鏡下、縱膈鏡下、胸腔鏡下和經(jīng)皮的活檢，其中支氣管鏡下活檢近些年發(fā)展迅速。

2.1 普通白光電子支氣管鏡普通白光電子支氣管鏡檢查(white light electronic bronchoscopy,WLB)可以有效識別病灶組織，配合鉗檢、支氣管針吸、支氣管刷檢等合適的取材方法取活檢。WLB檢查時(shí)，SCLC組織形態(tài)多樣，多以結(jié)節(jié)狀、菜花樣和不規(guī)則狀增生性病變?yōu)橹鳎?1］。內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)(endoscope intelligent spectrophotometric technology，F(xiàn)ICE)是一種可以用于觀察黏膜表面的毛細(xì)血管形態(tài)及腺管開口的新興技術(shù)，黃潔麗等［12］發(fā)現(xiàn)利用WLB配合FICE在特定的波長組合下對觀察中心型肺癌病變組織的黏膜淺表毛細(xì)血管形態(tài)效果較為理想，這有助于對中央型SCLC的早期識別。WLB是一種檢測浸潤前和浸潤性SCLC病變的有效且具有成本效益的方法,但由于WLB是白光支氣管鏡檢查，具有正常外觀的早期病變可能得出假陰性的結(jié)果，且WLB無法檢測到肺遠(yuǎn)端區(qū)域的病變。

2.2 自發(fā)性熒光支氣管鏡自發(fā)性熒光支氣管鏡(auto-fluorescence bronchoscope，AFB)是近年來依靠電腦圖像分析技術(shù)和細(xì)胞自發(fā)性熒光而發(fā)展起來的新型支氣管鏡技術(shù)。由于正常組織和腫瘤組織生物學(xué)基礎(chǔ)的不同，在熒光照射下，正常組織顯示為綠色；而腫瘤組織顏色較深，顯示為棕色或紅棕色［13］。根據(jù)這種特性，可使AFB對支氣管內(nèi)膜癌、微小浸潤癌和浸潤性癌的診斷優(yōu)于WLB［14］。王玉波等［15］利用AFB診斷中央型SCLC,其陽性率為95.2%，提示AFB對中央型SCLC有較高的診斷價(jià)值。AFB可以通過對視頻白光和AFB進(jìn)行雙重實(shí)時(shí)成像，對早期病變進(jìn)行更精確，更靈敏的檢測，但由于AFB無法區(qū)分早期癌前病變和支氣管樹的炎癥變化，故在檢測SCLC方面也存在一定局限性。

2.3 支氣管內(nèi)超聲支氣管內(nèi)超聲(endobronchial ultrasound，EBUS)技術(shù)是利用超聲支氣管鏡或超聲探頭通過支氣管鏡進(jìn)入氣管、支氣管內(nèi)，通過實(shí)時(shí)超聲掃描，獲得氣管、支氣管管壁各層次及周圍相鄰臟器的超聲圖像，從而進(jìn)行診斷［16］。支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢(endobronchial ultrasound-Transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)是一種微創(chuàng)的診斷技術(shù)，對縱隔、肺門等位于胸部中央型SCLC病變具有較高的診斷價(jià)值； Ozturk等［17］通過回顧性研究得出，EBUS-TBNA對SCLC的診斷率為98.5%,且EBUS-TBNA可以有效縮短從第一次計(jì)算機(jī)斷層掃描到最終診斷的平均時(shí)間而達(dá)到早期診斷的效果。對于周圍型SCLC病變，則可采用經(jīng)導(dǎo)向鞘引導(dǎo)的支氣管內(nèi)超聲檢查(endobronchial ultrasound-guide sheath，EBUS-GS)進(jìn)行經(jīng)支氣管肺活檢(transbronchial lung biopsy，TBLB)和刷檢,聯(lián)合細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查可以提高診斷率［18］。EBUS技術(shù)診斷敏感性高，相關(guān)并發(fā)癥少，目前已成為臨床常見的診斷方法。

2.4 VBN虛擬支氣管鏡導(dǎo)航 (virtual bronchoscopy navigation,VBN)是一種用CT或MRI的成像數(shù)據(jù)來構(gòu)建虛擬支氣管樹和內(nèi)窺鏡視圖，從而在手術(shù)過程中幫助操作者更快到達(dá)目標(biāo)病灶組織的導(dǎo)航技術(shù)［19］。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，VBN常與超細(xì)支氣管鏡或EBUS-GS聯(lián)合用于對周圍性肺結(jié)節(jié)的活檢。而目前許多研究［20］表明，VBN并不能進(jìn)一步提高EBUS-GS-TBLB診斷敏感性，但可以引導(dǎo)操作者更快更準(zhǔn)確到達(dá)病灶所在支氣管進(jìn)而縮短手術(shù)時(shí)間。VBN并發(fā)癥的發(fā)生率(1.0%)低，且對≤2 cm的病灶具有較好的診斷效果；但VBN也存在弊端，首先VBN不能實(shí)時(shí)成像，其次由于VBN的圖像是由支氣管鏡檢查前的成像數(shù)據(jù)生成的，如果成像數(shù)據(jù)源質(zhì)量較差將會影響虛擬支氣管樹和內(nèi)窺鏡視圖的質(zhì)量［21］。

2.5 ENB電磁導(dǎo)航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscope,ENB)是一種相對較新的技術(shù)，其原理是利用圖像引導(dǎo)定位系統(tǒng)將可操縱的支氣管鏡工具引導(dǎo)到支氣管樹內(nèi)的目標(biāo)病灶組織［22］。目前，ENB主要配合TBNA、經(jīng)支氣管鉗活檢和刷檢等常用活檢方法對外周病變進(jìn)行診斷，其中TBNA較其他的活檢方法有更好的診斷效果［23］。此外有研究［24］發(fā)現(xiàn)，ENB引導(dǎo)下TBNA對肺門縱隔淋巴結(jié)病變(mediastinal lymph node， MLN)的診斷率為72.8%，明顯優(yōu)于常規(guī)經(jīng)支氣管針吸活檢對MLN的診斷效果。一項(xiàng)薈萃分析［25］表明ENB的總體診斷準(zhǔn)確率為73.9%，且不良并發(fā)癥發(fā)生率低，提示ENB對外周組織病變具有較優(yōu)的診斷效果。但由于ENB手術(shù)費(fèi)用高昂，目前大范圍的臨床普及較為困難。

3 血清腫瘤標(biāo)志物檢查

目前，SCLC常規(guī)的腫瘤標(biāo)志物主要有胃泌素釋放肽前體(gastrin releasing peptide precursor，pro-GRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白片段、糖類抗原125和癌胚抗原［26］。沈迪等發(fā)現(xiàn)利用受試者特征工作曲線法建立血清pro-GRP臨界參考值，有助于診斷和鑒別診斷SCLC，還發(fā)現(xiàn)根據(jù)異常的pro-GRP血清水平可以幫助判斷SCLC的疾病分期，且pro-GRP對局限期SCLC患者的診斷效能優(yōu)于神經(jīng)元特異性烯醇化酶［27］。促腎上腺皮質(zhì)激素是一種對肝素具有高度親和力的分泌性生長因子，且對腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及腫瘤組織內(nèi)血管的生成具有重要作用。Xu等［28］發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素對SCLC的曲線下面積明顯優(yōu)于其他腫瘤標(biāo)志物，包括pro-GRP和神經(jīng)元特異性烯醇化酶，提示血清促腎上腺皮質(zhì)激素水平可作為SCLC診斷和預(yù)后的一種新的有效生物標(biāo)志物。此外，人類附睪蛋白4在診斷SCLC中也顯示出較高的敏感度和準(zhǔn)確性［29］。為了提高診斷的敏感度，多個(gè)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測已經(jīng)成為目前研究的熱點(diǎn)，Elif Tugce Korkmaz等發(fā)現(xiàn)利用細(xì)胞角蛋白片段、人類附睪蛋白4和pro-GRP等3種標(biāo)志物的聯(lián)合檢測可以有效提升診斷SCLC的準(zhǔn)確性［30］。因此，臨床上應(yīng)推行多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測技術(shù)，為SCLC的早期臨床診斷提供更有價(jià)值的線索。

4 液體活檢

液體活檢的標(biāo)志物主要包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells, CTCs)、循環(huán)腫瘤脫氧核糖核酸(circulating tumor deoxyribo nucleic acid, ctDNA)、微小核糖核酸(micro ribonucleic acid, miRNA)和外泌體［31］。CTCs是指由于診療操作或自發(fā)從原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶脫落進(jìn)入外周血的腫瘤細(xì)胞，其陽性率與SCLC患者的分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有明顯的正相關(guān)性，說明CTCs對SCLC患者具有一定的預(yù)后價(jià)值［32］。此外，Du等［33］研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者外周血中的循環(huán)游離DNA (cell free DNA，cfDNA)的基因組變異可以作為評估治療效果和預(yù)測預(yù)后的生物標(biāo)志物。miRNA是非編碼RNA，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，且已經(jīng)在各種實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)了miRNA在組織和血漿中的異常表達(dá)，Yu等［34］通過將SCLC患者的血漿miR-92a-2與健康對照組比較，發(fā)現(xiàn)SCLC患者的血漿miR-92a-2水平顯著更高，這提示血漿中miR-92a-2水平的檢測可能是診斷SCLC的一種潛在方法。液體活檢可以通過抽血進(jìn)行，操作簡單，并且能有效掌握患者血液中腫瘤細(xì)胞及其基因代謝物的情況，為其后續(xù)的診斷和治療后評價(jià)提供幫助。

5 小結(jié)

SCLC惡性程度高，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，只有通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療才能延長患者生存時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量。目前，LDCT是早期篩查SCLC的主要手段，但要確診SCLC仍需要做支氣管鏡下活檢和體外穿刺取活檢。對已確診的患者，PET-CT可以為其TNM分期提供重要依據(jù)，液體活檢則有助于掌握其血液中腫瘤細(xì)胞及其基因代謝物的情況。而血清腫瘤標(biāo)志物對SCLC復(fù)診時(shí)的輔助診斷也具有一定價(jià)值。