喬 梁，郭海周

(1.河南中醫(yī)藥大學第五臨床醫(yī)學院，河南 鄭州450046；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 鄭州 450052)

小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)是一種神經內分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%，侵襲力強，惡性程度高，易發(fā)生早期轉移［1-2］。吸煙是SCLC最主要的危險因素［3］。SCLC患者的預后普遍較差，中位生存時間通常在1 a左右［4］。目前研究［5］表明，及時診斷并治療可以有效改善SCLC患者的生存，提示SCLC的早期診斷并治療是改善其預后的關鍵。因此，SCLC早期診斷方法的研究具有重要的臨床意義，本文就SCLC早期診斷方法的研究進展綜述如下。

1 影像學檢查

計算機斷層掃描(computed tomography，CT)是目前臨床篩查及診斷肺癌的主要手段。其中低劑量計算機斷層掃描(Low-dose computed tomography,LDCT)是一種有效的肺癌篩查方法，且LDCT的早期肺癌檢測性能優(yōu)于胸部X線檢查。一項隨機對照研究提示通過LDCT的早期篩查及2 a隨訪使早期肺癌檢出率比常規(guī)篩查而未行LDCT篩查者提高74.1%［6］。Lee等［7］發(fā)現(xiàn)周圍型腫塊主要表現(xiàn)為分葉狀、微葉狀、邊緣不規(guī)則和毛刺狀等，而中央型病灶多表現(xiàn)為肺門腫塊伴同側縱隔擴展(40.8%)和肺門腫塊伴雙側縱隔擴展(38.8%)；且84.5%的患者有支氣管狹窄或阻塞，67.0%的患者有血管侵犯，38.7%的患者有胸腔積液或胸膜結節(jié)，此外32.4%的患者發(fā)生胸膜外遠處轉移，包括肝、腦及腎上腺等遠隔轉移病灶。

正電子發(fā)射計算機斷層顯像-計算機斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)是一種具有功能顯像及形態(tài)成像的影像技術，PET-CT對局限期SCLC和廣泛期SCLC患者的分期和預后均具有一定的價值，且參數所有病灶糖酵解總量之和是廣泛期患者中位無進展生存時間和中位總生存時間的獨立影響因素［8-9］。體素內不相干運動(incoherent movement within a voxel,IVIM)擴散加權成像是一種可以反映腫瘤內部的功能信息的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術，SCLC的表觀擴散系數值及擴散系數值均低于非小細胞肺癌，兩者均可用于SCLC與非小細胞肺癌的術前鑒別診斷［10］。

2 支氣管鏡檢查

目前，病理活檢依然診斷SCLC的金標準。因此，如何高效取到合格的病理組織是早期診斷SCLC的關鍵，臨床上獲取病理組織的方法主要為支氣管鏡下、縱膈鏡下、胸腔鏡下和經皮的活檢，其中支氣管鏡下活檢近些年發(fā)展迅速。

2.1 普通白光電子支氣管鏡普通白光電子支氣管鏡檢查(white light electronic bronchoscopy,WLB)可以有效識別病灶組織，配合鉗檢、支氣管針吸、支氣管刷檢等合適的取材方法取活檢。WLB檢查時，SCLC組織形態(tài)多樣，多以結節(jié)狀、菜花樣和不規(guī)則狀增生性病變?yōu)橹鳎?1］。內鏡智能分光比色技術(endoscope intelligent spectrophotometric technology，F(xiàn)ICE)是一種可以用于觀察黏膜表面的毛細血管形態(tài)及腺管開口的新興技術，黃潔麗等［12］發(fā)現(xiàn)利用WLB配合FICE在特定的波長組合下對觀察中心型肺癌病變組織的黏膜淺表毛細血管形態(tài)效果較為理想，這有助于對中央型SCLC的早期識別。WLB是一種檢測浸潤前和浸潤性SCLC病變的有效且具有成本效益的方法,但由于WLB是白光支氣管鏡檢查，具有正常外觀的早期病變可能得出假陰性的結果，且WLB無法檢測到肺遠端區(qū)域的病變。

2.2 自發(fā)性熒光支氣管鏡自發(fā)性熒光支氣管鏡(auto-fluorescence bronchoscope，AFB)是近年來依靠電腦圖像分析技術和細胞自發(fā)性熒光而發(fā)展起來的新型支氣管鏡技術。由于正常組織和腫瘤組織生物學基礎的不同，在熒光照射下，正常組織顯示為綠色；而腫瘤組織顏色較深，顯示為棕色或紅棕色［13］。根據這種特性，可使AFB對支氣管內膜癌、微小浸潤癌和浸潤性癌的診斷優(yōu)于WLB［14］。王玉波等［15］利用AFB診斷中央型SCLC,其陽性率為95.2%，提示AFB對中央型SCLC有較高的診斷價值。AFB可以通過對視頻白光和AFB進行雙重實時成像，對早期病變進行更精確，更靈敏的檢測，但由于AFB無法區(qū)分早期癌前病變和支氣管樹的炎癥變化，故在檢測SCLC方面也存在一定局限性。

2.3 支氣管內超聲支氣管內超聲(endobronchial ultrasound，EBUS)技術是利用超聲支氣管鏡或超聲探頭通過支氣管鏡進入氣管、支氣管內，通過實時超聲掃描，獲得氣管、支氣管管壁各層次及周圍相鄰臟器的超聲圖像，從而進行診斷［16］。支氣管內超聲引導下經支氣管針吸活檢(endobronchial ultrasound-Transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)是一種微創(chuàng)的診斷技術，對縱隔、肺門等位于胸部中央型SCLC病變具有較高的診斷價值； Ozturk等［17］通過回顧性研究得出，EBUS-TBNA對SCLC的診斷率為98.5%,且EBUS-TBNA可以有效縮短從第一次計算機斷層掃描到最終診斷的平均時間而達到早期診斷的效果。對于周圍型SCLC病變，則可采用經導向鞘引導的支氣管內超聲檢查(endobronchial ultrasound-guide sheath，EBUS-GS)進行經支氣管肺活檢(transbronchial lung biopsy，TBLB)和刷檢,聯(lián)合細胞學和組織學檢查可以提高診斷率［18］。EBUS技術診斷敏感性高，相關并發(fā)癥少，目前已成為臨床常見的診斷方法。

2.4 VBN虛擬支氣管鏡導航 (virtual bronchoscopy navigation,VBN)是一種用CT或MRI的成像數據來構建虛擬支氣管樹和內窺鏡視圖，從而在手術過程中幫助操作者更快到達目標病灶組織的導航技術［19］。在實際臨床應用中，VBN常與超細支氣管鏡或EBUS-GS聯(lián)合用于對周圍性肺結節(jié)的活檢。而目前許多研究［20］表明，VBN并不能進一步提高EBUS-GS-TBLB診斷敏感性，但可以引導操作者更快更準確到達病灶所在支氣管進而縮短手術時間。VBN并發(fā)癥的發(fā)生率(1.0%)低，且對≤2 cm的病灶具有較好的診斷效果；但VBN也存在弊端，首先VBN不能實時成像，其次由于VBN的圖像是由支氣管鏡檢查前的成像數據生成的，如果成像數據源質量較差將會影響虛擬支氣管樹和內窺鏡視圖的質量［21］。

2.5 ENB電磁導航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscope,ENB)是一種相對較新的技術，其原理是利用圖像引導定位系統(tǒng)將可操縱的支氣管鏡工具引導到支氣管樹內的目標病灶組織［22］。目前，ENB主要配合TBNA、經支氣管鉗活檢和刷檢等常用活檢方法對外周病變進行診斷，其中TBNA較其他的活檢方法有更好的診斷效果［23］。此外有研究［24］發(fā)現(xiàn)，ENB引導下TBNA對肺門縱隔淋巴結病變(mediastinal lymph node， MLN)的診斷率為72.8%，明顯優(yōu)于常規(guī)經支氣管針吸活檢對MLN的診斷效果。一項薈萃分析［25］表明ENB的總體診斷準確率為73.9%，且不良并發(fā)癥發(fā)生率低，提示ENB對外周組織病變具有較優(yōu)的診斷效果。但由于ENB手術費用高昂，目前大范圍的臨床普及較為困難。

3 血清腫瘤標志物檢查

目前，SCLC常規(guī)的腫瘤標志物主要有胃泌素釋放肽前體(gastrin releasing peptide precursor，pro-GRP)、神經元特異性烯醇化酶、細胞角蛋白片段、糖類抗原125和癌胚抗原［26］。沈迪等發(fā)現(xiàn)利用受試者特征工作曲線法建立血清pro-GRP臨界參考值，有助于診斷和鑒別診斷SCLC，還發(fā)現(xiàn)根據異常的pro-GRP血清水平可以幫助判斷SCLC的疾病分期，且pro-GRP對局限期SCLC患者的診斷效能優(yōu)于神經元特異性烯醇化酶［27］。促腎上腺皮質激素是一種對肝素具有高度親和力的分泌性生長因子，且對腫瘤的生長、轉移及腫瘤組織內血管的生成具有重要作用。Xu等［28］發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質激素對SCLC的曲線下面積明顯優(yōu)于其他腫瘤標志物，包括pro-GRP和神經元特異性烯醇化酶，提示血清促腎上腺皮質激素水平可作為SCLC診斷和預后的一種新的有效生物標志物。此外，人類附睪蛋白4在診斷SCLC中也顯示出較高的敏感度和準確性［29］。為了提高診斷的敏感度，多個腫瘤標志物的聯(lián)合檢測已經成為目前研究的熱點，Elif Tugce Korkmaz等發(fā)現(xiàn)利用細胞角蛋白片段、人類附睪蛋白4和pro-GRP等3種標志物的聯(lián)合檢測可以有效提升診斷SCLC的準確性［30］。因此，臨床上應推行多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測技術，為SCLC的早期臨床診斷提供更有價值的線索。

4 液體活檢

液體活檢的標志物主要包括循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTCs)、循環(huán)腫瘤脫氧核糖核酸(circulating tumor deoxyribo nucleic acid, ctDNA)、微小核糖核酸(micro ribonucleic acid, miRNA)和外泌體［31］。CTCs是指由于診療操作或自發(fā)從原發(fā)灶和轉移灶脫落進入外周血的腫瘤細胞，其陽性率與SCLC患者的分期及遠處轉移有明顯的正相關性，說明CTCs對SCLC患者具有一定的預后價值［32］。此外，Du等［33］研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者外周血中的循環(huán)游離DNA (cell free DNA，cfDNA)的基因組變異可以作為評估治療效果和預測預后的生物標志物。miRNA是非編碼RNA，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，且已經在各種實體瘤中發(fā)現(xiàn)了miRNA在組織和血漿中的異常表達，Yu等［34］通過將SCLC患者的血漿miR-92a-2與健康對照組比較，發(fā)現(xiàn)SCLC患者的血漿miR-92a-2水平顯著更高，這提示血漿中miR-92a-2水平的檢測可能是診斷SCLC的一種潛在方法。液體活檢可以通過抽血進行，操作簡單，并且能有效掌握患者血液中腫瘤細胞及其基因代謝物的情況，為其后續(xù)的診斷和治療后評價提供幫助。

5 小結

SCLC惡性程度高，易發(fā)生早期轉移，只有通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療才能延長患者生存時間，改善患者的生活質量。目前，LDCT是早期篩查SCLC的主要手段，但要確診SCLC仍需要做支氣管鏡下活檢和體外穿刺取活檢。對已確診的患者，PET-CT可以為其TNM分期提供重要依據，液體活檢則有助于掌握其血液中腫瘤細胞及其基因代謝物的情況。而血清腫瘤標志物對SCLC復診時的輔助診斷也具有一定價值。