程鳴鳴，柴芳，張曉明

（1.晉城市人民醫(yī)院 甲乳外科，山西 晉城048026； 2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科，遼寧 錦州121001；3.撫順市中醫(yī)院 普通外科，遼寧 撫順113006）

近年來甲狀腺腫瘤的發(fā)病率明顯升高，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）占新發(fā)甲狀腺癌的90%左右。PTC 生長緩慢，較少發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，以局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，PTC 患者首次就診時約20%～90%的患者已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]，以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為常見。有研究報道中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致患者區(qū)域性復(fù)發(fā)及術(shù)后生存率降低[2]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與PTC 的局部復(fù)發(fā)密切相關(guān)[3]。而預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃可降低PTC 的復(fù)發(fā)率，也可能延長患者生存期[4]。但因為頸部雙側(cè)喉返神經(jīng)走行的解剖差異，雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的位置也存在一定差異。其中左側(cè)喉返神經(jīng)緊貼食管上行，右側(cè)喉返神經(jīng)走行較為表淺，其深層由淋巴結(jié)和脂肪組織填充，這導(dǎo)致手術(shù)清掃右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的難度增加。手術(shù)同時清掃右側(cè)喉返神經(jīng)深層（Ⅵb 區(qū)）淋巴結(jié)可能會增加喉返神經(jīng)及甲狀旁腺損傷的并發(fā)癥[5]，但放棄Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)的清掃又可能會增加腫瘤的復(fù)發(fā)率[6-8]。外科手術(shù)時是否對Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)同時進行預(yù)防性清掃，目前存在很大爭議。本研究通過分析PTC 患者的臨床病理特征對Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力，探討Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，為PTC 患者的手術(shù)治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月—2019年4月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科收治的175 例PTC 患者的臨床資料，所有患者均經(jīng)術(shù)后病理證實，并由同一醫(yī)師團隊完成手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次行甲狀腺癌手術(shù)；②術(shù)后病理證實為PTC，排除甲狀腺濾泡癌、髓樣癌及未分化癌；③術(shù)式為患側(cè)腺葉切除/甲狀腺全切除加頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍上至舌骨下緣，下至胸腺，外側(cè)至頸動脈鞘內(nèi)側(cè)緣，包括Ⅵb 區(qū)的淋巴結(jié)）；④臨床病理資料完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

性別、年齡、癌灶最大徑、被膜侵犯、腺外侵犯、癌灶多發(fā)性、癌灶位置、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lateral lymph node metastasis, LLNM）、AJCC 分期、Ⅵa 區(qū)和Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 和R 語言3.5.1 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸模型，以多因素Logistic 回歸分析模型為基礎(chǔ)制作列線圖，繪制受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTC患者不同臨床病理特征Ⅵa和Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的比較

不同年齡、癌灶最大徑、癌灶多發(fā)性、LLNM 的PCT 患者Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同性別、被膜侵犯、癌灶位置、AJCC 分期的風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。不同年齡、癌灶最大徑、癌灶多發(fā)性、癌灶位置、LLNM、Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PCT 患者Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同性別、被膜侵犯、腺外侵犯、AJCC 分期的風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1、2。

表1 不同臨床病理特征患者Ⅵa區(qū)陽性和陰性的比較

2.2 Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的多因素Logistic 回歸分析

將Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素（年齡、癌灶最大徑、腺外侵犯、癌灶多發(fā)性、LLNM）納入多因素Logistic 回歸分析模型，結(jié)果顯示年齡[=0.953（95% CI：0.923，0.984）]、癌灶最大徑[=1.841（95% CI：1.101，3.076）]、癌灶多發(fā)性[=3.593（95% CI：1.539，8.247）]、LLNM [=5.332（95% CI：1.582，17.977）]為Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。見表3。

表2 不同臨床病理特征患者Ⅵb區(qū)陽性和陰性的比較

表3 Ⅵa區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.3 Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的多因素Logistic回歸分析

將Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素（年齡、癌灶最大徑、癌灶多發(fā)性、右側(cè)癌灶、LLNM、Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示癌灶最大徑[=5.381（95% CI：2.090，13.854）]、右側(cè)癌灶[=0.001（95% CI：0.000，0.041）]、LLNM [=6.230（95% CI：1.360，28.537）]、Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[=4.382（95%CI：1.421，13.514）]為Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。見表4。

表4 PTC患者Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 各因素對Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響

以Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic 回歸分析模型為基礎(chǔ)制作列線圖，結(jié)果顯示，癌灶最大徑和癌灶位置對Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響最大，年齡、LLNM 和Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響次之，癌灶多發(fā)性的影響最小。見圖1。

圖1 以Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析模型為基礎(chǔ)列線圖

2.5 癌灶最大徑診斷Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能

ROC 曲線分析顯示，癌灶最大徑診斷Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的截斷值為0.75 cm，曲線下面積為0.678（95% CI：0.596，0.733），P=0.002，敏感性為0.862（95% CI：0.581，0.775），特異性為0.459（95% CI：0.581，0.775）。見圖2。

圖2 癌灶最大徑診斷Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)也稱為右食管旁淋巴結(jié)，位于右側(cè)喉返神經(jīng)深層類似于一個倒三角形的區(qū)域，由淋巴結(jié)脂肪組織填充，其上界為甲狀腺下動脈，外側(cè)界為頸總動脈內(nèi)側(cè)緣，內(nèi)側(cè)界為食管旁，下界為頸總動脈與氣管食管溝交叉處。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移的主要方式。在頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃中，因為Ⅵb 淋巴結(jié)解剖位置的特殊性，外科手術(shù)難度增加，術(shù)后喉返神經(jīng)和甲狀旁腺損傷的并發(fā)癥增多。而選擇性放棄該區(qū)域淋巴結(jié)的清掃，又將成為甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)的影響因素之一。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，年齡為Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，為Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，與HOJIN 等[9]研究結(jié)果一致，較小年齡與Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但尚不是Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。列線圖中顯示年齡對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力低于癌灶直徑和癌灶位置，且年齡越小對列線圖分值貢獻越大，即較小年齡與Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。而ZHANG 等[10]研究顯示，年齡≤35 歲為Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子。因此，年齡這一因素有待根據(jù)多中心、更大樣本數(shù)量的研究來確定其影響價值。

多個研究[11-15]報道，癌灶最大徑增加Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，分別以1 cm 和2 cm 作為診斷指標(biāo)。本研究中癌灶最大徑同樣被確定均為Ⅵa、Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，列線圖中顯示，癌灶最大徑對列線圖分值影響最大。且確定為獨立危險因素后，通過繪制ROC 曲線，確定癌灶最大徑的診斷截斷值為0.75 cm，即本研究認(rèn)為癌灶最大徑＞0.75 cm 時，Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險明顯增加。同徐驍誠等[16]研究結(jié)果相近，將癌灶直徑確定為獨立危險因素，且其利用ROC 曲線確定癌灶最大徑的診斷截斷值為0.85 cm。

在本研究中癌灶位置與Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，單因素和多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，癌灶位置為Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，這與多個研究[13，15，17-18]報道一致，其對列線圖分值的影響僅小于癌灶最大徑。對于多發(fā)癌灶患者，本研究將最大癌灶所在位置確定為最終位置，筆者認(rèn)為右側(cè)癌灶顯著增加Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。本研究1 例左側(cè)癌灶PTC 患者發(fā)生Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該患者存在多發(fā)癌灶，癌灶最大徑2.8 cm，術(shù)前發(fā)現(xiàn)Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)腫大，屬于Ⅵb 區(qū)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險患者。

本研究的單因素分析顯示，癌灶多發(fā)性的Ⅵa、Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。但多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示僅為Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，列線圖顯示其對列線圖分值影響最小。而有研究結(jié)果[12-13]顯示，癌灶多發(fā)性為Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子，這可能因為各研究機構(gòu)抽樣誤差所致，對癌灶多發(fā)性這一因素有待進一步研究。

本研究分析結(jié)果顯示LLNM 為Ⅵa、Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。與部分關(guān)于Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果一致[10，12，15，18]。ZHANG 等[17]研究結(jié)果顯示，3 處及3 處以上LLNM 為Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)作為甲狀腺癌的前哨淋巴結(jié)，與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)之間可能存在交通支。本研究中Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與LLNM 有關(guān)，LLNM 陽性組中Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于LLNM 陰性組。因此，本研究認(rèn)為有右頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC 患者，發(fā)生Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險將會增加。

多數(shù)研究認(rèn)為，Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[10-13，19]，陳宏存等[20]研究報道認(rèn)為，Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3 個時需行Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)清掃。多因素分析結(jié)果顯示Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。且列線圖中顯示同頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對列線圖分值的影響相近，因此本研究認(rèn)為術(shù)前有Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC 患者，發(fā)生Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險明顯增加。

本研究中單因素分析顯示，性別、被膜侵犯和AJCC 分期與Ⅵa、Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無關(guān)，未納入Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic 回歸分析模型。與多數(shù)研究分析結(jié)果一致，單因素分析顯示性別與Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)[11-14，17-20]，因此本研究認(rèn)為性別對Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值較小。多數(shù)研究[11，17-18]認(rèn)為被膜侵犯與Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，而少數(shù)研究[13，16]結(jié)果顯示被膜侵犯是Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，發(fā)生時建議行Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)清掃。同樣腺外侵犯與Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性一直存在爭議，ZHANG 等[21]研究顯示，腺外侵犯為Ⅵb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，另有研究[9，12]認(rèn)為腺外侵犯與Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。筆者認(rèn)為被膜侵犯和腺外侵犯有待于多中心、大樣本的數(shù)據(jù)支撐。

此外，甲狀腺乳頭狀癌作為最常見的內(nèi)分泌腫瘤之一，病理形態(tài)復(fù)雜，包括10 余種病理形態(tài)學(xué)亞型，且往往在同一病例中共存[22]。甲狀腺乳頭狀癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布及受累區(qū)數(shù)均與組織學(xué)亞型密切相關(guān)[23]。高細胞亞型、彌漫硬化亞型和鞋釘樣亞型是侵襲性相對較強的亞型，且常常和其他亞型合并出現(xiàn)。甲狀腺乳頭狀癌高侵襲性病理亞型腺體外侵犯及頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較經(jīng)典型甲狀腺乳頭狀癌高生物侵襲性更高，預(yù)后差，相關(guān)因素發(fā)生率更高；明確甲狀腺乳頭狀癌的病理亞型，能夠為臨床醫(yī)師在制定治療方案和隨訪計劃時提供更多參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，癌灶最大徑、右側(cè)癌灶、LLNM及Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為PTC患者Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，且可以根據(jù)列線圖計算出PTC 個體患者發(fā)生Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率。PTC 患者存在這些危險因素且具有較高列線圖評分時，發(fā)生Ⅵb 區(qū)淋巴結(jié)風(fēng)險增加。