張 偉

(周口永興醫(yī)院消化內科，河南 周口 461400)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種病因未明的肝內膽汁淤積性慢性疾病。PBC多發(fā)于女性，以食欲減退、黃疸、皮膚瘙癢等為主要癥狀，隨著病情進展可累及肝內膽管造成肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌[1]。目前臨床針對PBC主要通過調節(jié)免疫、抗纖維化、促進膽汁排泄等措施進行治療。熊去氧膽酸是目前臨床公認的治療PBC有效藥物，具有強化肝細胞抗損傷作用，但PBC病因及病機復雜，致使部分患者經規(guī)范治療仍未能達到預期效果[2]。復方鱉甲軟肝片具有益氣養(yǎng)血、化瘀解毒、軟堅散結等作用，有研究[3]表明，加用此藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化效果顯著。鑒于此，筆者采用對比研究的方法探討復方鱉甲軟肝片聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的臨床效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取周口永興醫(yī)院2018年1月至2020年2月收治的PBC患者95例，按隨機數字表法分為2組：對照組47例，男8例、女39例，年齡33～63歲、平均(47.91±4.86)歲，病程0.5～3年、平均(1.80±0.40)年，體重指數(BMI)18～25 kg·m-2、平均(21.11±1.01) kg·m-2；觀察組48例，男11例、女37例，年齡34～63歲、平均(48.46±5.66)歲，病程0.5～3年、平均(1.76±0.36)年，BMI 18～25 kg·m-2、平均(21.06±1.03)kg·m-2。2組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審批批準。

1.2 入選及排除標準

入選標準：1)符合PBC診斷標準[4]；2)入組前未經本研究藥物治療；3)患者及家屬自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：1)病毒感染者；2)長期大量飲酒者；3)門靜脈高壓癥者；4)大量腹水者；5)消化道出血者；6)藥物性肝損傷者。

1.3 治療方法

2組均適宜休息，進食高碳水化合物、高蛋白、高維生素飲食，忌高脂、油膩性飲食，補充脂溶性維生素。1)對照組予以熊去氧膽酸(武漢普元藥業(yè)有限責任公司，批號：L20127A)治療，10 mg·(kg·次)-1，3次·d-1，溫水送服。2)觀察組予以復方鱉甲軟肝片(內蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，批號：Z42020772)聯(lián)合熊去氧膽酸治療，熊去氧膽酸用法用量同對照組，復方鱉甲軟肝片，4片·次-1，3 次·d-1。2組均連續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標及評價標準

觀察2組臨床療效、治療前后血清肝纖維化指標、肝臟彈性值、Child-Pugh分級及不良反應發(fā)生率。

1)臨床療效評價標準：根據PBC主要癥狀(食欲減退、黃疸、皮膚瘙癢、乏力等)進行評分，按無、輕、中、重依次計分為0、2、4、6分。分為4個等級：癥狀積分降低95%及以上為臨床治愈；癥狀積分降低70%～94%為顯效；癥狀積分降低30%～69%為有效；癥狀積分降低不足30%為無效。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)例數/總病例數×100%。2)肝纖維化指標，包括血清層粘連蛋白(LN)、三型前膠原N端肽(PC-Ⅲ)、四型膠原(Ⅳ-C)水平。于2組治療前后采集清晨空腹靜脈血3 mL，離心處理，轉速為3000 r·min-1，持續(xù)15 min，取上清液，保存于-80 ℃恒溫冰箱內，待檢。采用放射免疫法檢測血清LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平，選擇日本希森美康HISCL-800全自動放射免疫分析儀及配套試劑盒。3)肝臟彈性值。采用GE公司生產的超聲診斷儀(型號為LOGIQE9)進行瞬時彈性超聲掃描檢查，檢查范圍：右腋前線至右腋中線第7、8、9肋間，需連續(xù)檢測，且檢測成功次數在10次及以上，成功率≥60%，最終測定結果選擇所有次數檢測值中位數為最終肝臟彈性值。4)Child-Pugh分級：主要包括臨床生化指標、肝性腦病、腹水、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原延長時間等內容，每項均按照1～3分統(tǒng)計，5～6分為A級；7～9分為B級；≥10分為C級。5)不良反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

與對照組比較，觀察組總有效率顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后血清肝纖維化指標比較

與治療前比較，2組血清LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均顯著降低，且觀察組治療后上述指標水平降低更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清肝纖維化指標比較

2.3 2組治療前后肝臟彈性值、Child-Pugh分級比較

與治療前比較，2組肝臟彈性值、Child-Pugh分級均顯著下降，且觀察組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后肝臟彈性值、Child-Pugh分級比較

2.4 2組不良反應發(fā)生率比較

觀察組惡心1例，腹瀉1例；對照組稀便1例，癥狀均輕微。觀察組不良反應發(fā)生率(4.17%)與對照組(2.13%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000 0，P=0.985 3)。

3 討論

目前PBC發(fā)病機制尚未完全明確，臨床較一致的觀點是，此病的發(fā)生、發(fā)展與自身免疫狀態(tài)關系密切[5]。PBC患者確診后若未得到有效治療可能在5～15年內死于各種并發(fā)癥或肝衰竭。因此，積極完善治療方案，緩解PBC病情是當前臨床研究熱點之一[6]。

熊去氧膽酸的藥效機制在于其能調節(jié)免疫、提升肝細胞膜穩(wěn)定性、促使內源性膽酸生成、保護細胞及抑制疏水膽堿所致膽管細胞、肝細胞凋亡過程。臨床已證實，長期應用熊去氧膽酸可在一定程度上緩解PBC各類癥狀，改善肝功能，最大程度抑制病情惡化[7]。復方鱉甲軟肝片是一種中藥制劑，其配方由三七、黃芪、當歸、赤藥、莪術、連翹等中藥材組成。其中三七散瘀滯血；黃芪、當歸補益氣血；赤藥散瘀止痛，涼血清熱；莪術破血行氣，消瘀止痛；連翹清熱解毒散結，補氣養(yǎng)血。有研究[8]表明，加用復方鱉甲軟肝片治療PBC能進一步提高療效，效果顯著。本研究結果顯示，觀察組總有效率93.8%顯著高于對照組的78.7%(P<0.05)，且未增加不良反應發(fā)生風險。肝臟彈性值、Child-Pugh分級是臨床常用肝纖維化及肝功能評價工具，二者值越高提示肝病情越嚴重。本研究發(fā)現，治療后觀察組肝臟彈性值、Child-Pugh分級顯著低于對照組(P<0.05)，提示復方鱉甲軟肝片聯(lián)合熊去氧膽酸可減輕肝纖維程度，改善肝功能。筆者分析其機制主要是因為復方鱉甲軟肝片中的有效成分可抑制肝星狀細胞增殖過程，并降低膠原蛋白合成繼而阻斷肝纖維發(fā)生發(fā)展過程，與熊去氧膽酸聯(lián)合具有協(xié)同增效作用。LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C是評價肝纖維化程度的良好指標，文獻[9]顯示，肝纖維化、肝硬化患者血清LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平顯著升高，且其水平變化與病情程度及病情轉歸關系密切。本研究結果顯示，治療后觀察組血清LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平顯著低于對照組(P<0.05)，證實加用復方鱉甲軟肝片可通過調節(jié)相關因子表達緩解PBC病情。

綜上所述，復方鱉甲軟肝片聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC能通過減輕肝纖維化程度，改善肝功能，提高治療效果且安全性高。