謝 峰，陳昌南，林云笑

(廣東省江門(mén)市新會(huì)區(qū)人民醫(yī)院腫瘤防治中心，廣東 江門(mén) 529100)

非小細(xì)胞肺癌是一種高度侵襲性的癌癥和致死性惡性腫瘤，約占肺癌總數(shù)的80%[1]。盡管診斷技術(shù)得到了發(fā)展，但是大約70 %的患者被診斷為預(yù)后不良的中晚期[2-3]。安羅替尼是一種新型口服酪氨酸激酶抑制劑，是獲批用于晚期NSCLC三線治療的多靶點(diǎn)藥物，它主要通過(guò)下調(diào)促血管生成因子來(lái)抑制腫瘤血管生成[4]。疲勞是癌癥及其治療過(guò)程中最常見(jiàn)的副作用之一，研究顯示安羅替尼靶向治療疲勞發(fā)生率高達(dá)50%以上[5]。據(jù)報(bào)道，癌癥患者皮質(zhì)醇的濃度會(huì)影響癌因疲勞，本研究在安羅替尼治療晚期肺癌的基礎(chǔ)上，探討糖皮質(zhì)激素改善靶向治療藥物安羅替尼引起的疲勞。

1 試驗(yàn)方法

1.1 一般資料

選取了2019年3月-2021年2月期間在我院腫瘤科治療的30例中晚期肺癌患者，其中男性患者18例，女性患者12例。所有患者使用安羅替尼靶向藥物治療，并將患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組(n=15)進(jìn)行皮質(zhì)醇檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)組(n=15)進(jìn)行強(qiáng)的松治療。對(duì)照組男性8例，女性7例，年齡在62～72歲之間，平均年齡(62.47±4.58)；實(shí)驗(yàn)組男性10例，女性5例，年齡在59～69之間，平均年齡(61.59±3.56)。

1.1.1入組標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)組織病理學(xué)診斷為肺癌；肺癌TNM分期IV期；造血、肝、腎功能正常；同意簽署知情同意書(shū)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

有自身免疫性疾病史；缺乏療效評(píng)估或隨訪信息的數(shù)據(jù)；新診斷的或未經(jīng)治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤；不能耐受口服藥物患者；顱內(nèi)出血和剛進(jìn)行手術(shù)患者；糖皮質(zhì)激素過(guò)敏史。

1.2 方法

1.2.1皮質(zhì)醇檢測(cè)

對(duì)使用安羅替尼后的患者進(jìn)行皮質(zhì)醇檢測(cè)，當(dāng)天早上8∶00靜脈抽取血液2mL對(duì)皮質(zhì)醇濃度做出檢測(cè)。

1.2.2患者疲勞度檢測(cè)

使用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)記錄治療期間出現(xiàn)的疲勞不良反應(yīng)，當(dāng)試驗(yàn)組出現(xiàn)2度及以上疲勞度時(shí)，對(duì)患者給予強(qiáng)的松5mg qd治療，并根據(jù)患者的皮質(zhì)醇濃度進(jìn)行適量調(diào)整，如果皮質(zhì)醇水平低于正常低值超過(guò)25%給予強(qiáng)的松10mg qd治療，皮質(zhì)醇水平低于正常低值超過(guò)50%給予強(qiáng)的松15mg qd治療，出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素并發(fā)癥不能耐受則進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整藥量，必要時(shí)停止給藥。

1.2.3患者中位總生存期(OS)與中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)

所有30例患者均用于療效評(píng)估，所有患者的中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月。PFS計(jì)算為從開(kāi)始使用安羅替尼治療到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。OS是指從開(kāi)始使用安羅替尼治療到因任何原因死亡的時(shí)間。

1.2.4統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 25.0版對(duì)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分別使用卡方檢驗(yàn)和 Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn)分析根據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)狀態(tài)的比例變量和連續(xù)變量的統(tǒng)計(jì)差異。

2 結(jié)果

2.1 強(qiáng)的松改善皮質(zhì)醇

治療前，對(duì)照組和試驗(yàn)的皮質(zhì)醇濃度比較無(wú)差異(P>0.05)，靶向治療后兩組較治療前皮質(zhì)醇濃度降低(P<0.05)，降低發(fā)生率對(duì)照組60.00%，試驗(yàn)組66.66%，合計(jì)發(fā)生率63.33%。強(qiáng)的松治療后試驗(yàn)組較對(duì)照組皮質(zhì)醇濃度升高(P<0.05),(表1)。

表1 皮質(zhì)醇濃度檢測(cè)

2.2 強(qiáng)的松改善疲勞

對(duì)照組1度疲勞2例，占比13.33%，2～3度疲勞5例，占比33.33%，試驗(yàn)組強(qiáng)的松干預(yù)后1度疲勞1例，占比6.66%，2～3度疲勞2例，占比13.33%。試驗(yàn)組較對(duì)照組的總計(jì)疲勞發(fā)生率降低(P<0.05),(表2)。

表2 患者疲勞度檢測(cè)

2.3 患者PFS/OS統(tǒng)計(jì)

所有患者的中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月，對(duì)照組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為(3.26±0.41)個(gè)月，中位總生存期(OS)為(6.93±1.45)個(gè)月，試驗(yàn)組患者PFS為(3.24±0.38)個(gè)月，中位OS為(7.01±1.59)個(gè)月，兩組患者的PFS、OS比較無(wú)差異(P>0.05),(表3)。

表3 PFS/OS統(tǒng)計(jì)

3 討論

對(duì)長(zhǎng)期癌癥幸存者的研究表明，接近一半的患者會(huì)經(jīng)歷持續(xù)性疲勞，這種疲勞對(duì)工作、社會(huì)關(guān)系、情緒和日?；顒?dòng)有負(fù)面影響，并導(dǎo)致治療期間和治療后的整體生活質(zhì)量受損[6]。皮質(zhì)醇是我們主要的糖皮質(zhì)激素，作用于全身，支持器官的晝夜節(jié)律同步，尤其是支持對(duì)壓力源的協(xié)調(diào)適應(yīng)[7]。雖然皮質(zhì)醇作為一種生理因素具有許多有益作用，但長(zhǎng)期暴露于內(nèi)源性皮質(zhì)醇濃度升高、皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂和暴露于外源性糖皮質(zhì)激素會(huì)產(chǎn)生極其有害的影響。這些影響通過(guò)糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素受體對(duì)激素連接的敏感性降低而發(fā)生。在皮質(zhì)醇產(chǎn)生方面，持續(xù)疲勞的乳腺癌幸存者顯示出晝夜皮質(zhì)醇斜率的改變，與非疲勞對(duì)照相比，夜間皮質(zhì)醇水平升高。在糖皮質(zhì)激素受體敏感性方面，來(lái)自肺癌幸存者的白細(xì)胞的全基因組轉(zhuǎn)錄譜顯示具有糖皮質(zhì)激素受體反應(yīng)元件的基因下調(diào)，表明存在功能性糖皮質(zhì)激素受體抗性狀態(tài)。在本次研究中，癌癥治療的過(guò)程中出現(xiàn)了癌因及治療因素導(dǎo)致疲勞，并且疲勞率和糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的血清濃度相關(guān)，藥物安羅替尼治療后，兩組患者的皮質(zhì)醇濃度降低，對(duì)試驗(yàn)組進(jìn)行了強(qiáng)的松用藥，并根據(jù)血清皮質(zhì)醇濃度做出劑量調(diào)整，研究觀察結(jié)果是兩組的2～3度疲勞率、無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期。通過(guò)CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)分析患者的疲勞度，對(duì)照組1度疲勞1例，占比10%，2～3度疲勞5例，占比50%，試驗(yàn)組強(qiáng)的松干預(yù)后1度疲勞4例，占比20%，2～3度疲勞2例，占比10%。試驗(yàn)組較對(duì)照組的2～3度疲勞率和總計(jì)疲勞發(fā)生率降低(P<0.05)，說(shuō)明皮質(zhì)醇可有效改善疲勞的發(fā)生，并且兩組患者的PFS和OS比較沒(méi)有顯著性，表明根據(jù)癥狀及皮質(zhì)醇水平適當(dāng)補(bǔ)充皮質(zhì)醇可改善癌因疲勞，并且對(duì)患者預(yù)后沒(méi)有負(fù)面影響。

綜上所述，我們的研究表明，糖皮質(zhì)激素可改善靶向治療藥物安羅替尼引起的疲勞。