米 順

(中山康復(fù)醫(yī)院/中山市石岐蘇華贊醫(yī)院耳鼻咽喉科，廣東 中山 528400)

鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)是治療慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)最為常用的治療方式之一，廣泛的臨床實(shí)踐證明通過(guò)對(duì)病變切除，可以極大的改善患者臨床癥狀和提高生活質(zhì)量。但是術(shù)后患者因?yàn)楸丘つぱ装Y反應(yīng)遷延不愈，鼻息肉復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)百分之三十[1]。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后口服糖皮質(zhì)激素可以有效地控制鼻黏膜炎癥反應(yīng)，改善手術(shù)效果，避免鼻息肉復(fù)發(fā)[2]。臨床上廣泛選擇口服潑尼松進(jìn)行藥物輔助治療，但實(shí)際治療結(jié)局與預(yù)期效果仍有一定差距。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)口服甲潑尼龍對(duì)于輔助治療CRSwNP具有良好的效果，但目前針對(duì)兩種藥物對(duì)于CRSwNP患者治療效果比較的研究較少。為此，本研究旨在探討甲潑尼龍應(yīng)用于慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)后的效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月—2020年12月在我院收治的100例慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者，按照手術(shù)后藥物治療種類(lèi)的不同，將其分成觀察組(51例)，對(duì)照組(49例)。

觀察組患者男性28人，女性22人，年齡在41～59歲，平均年齡(49.62±5.12)歲，病程3～7年，平均病程(4.81±1.27)年，臨床分型Ⅰ型24例，Ⅱ型17例,Ⅲ型9例。

對(duì)照組患者男性27人，女性23人，年齡在40～58歲，平均年齡(50.25±4.96)歲，病程3～6年，平均病程(4.34±1.08)年，臨床分型I型25例，II型16例,III型9例。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志》文章中診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為CRSwNP，且無(wú)手術(shù)禁忌癥[3]；(2)首次確診為CRSwNP的患者；(3)無(wú)使用糖皮質(zhì)激素的禁忌癥；(4)患者年齡在18～60歲之間。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前3個(gè)月使用過(guò)激素的患者；(2)有鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)史的患者；(3)心、肝、腎功能不全的患者；(4)患有高血壓、糖尿病或頭頸部腫瘤的患者。

1.2 方法

本研究中兩組患者鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)均由同一手術(shù)團(tuán)體完成，開(kāi)放竇腔方式根據(jù)患者病情選擇，術(shù)中予以切除息肉、鉤突后，均使用膨脹海綿填塞鼻腔進(jìn)行止血。48小時(shí)后移除止血海綿使用生理鹽水沖洗鼻腔，并囑患者出院后自行沖洗鼻腔持續(xù)8周。

觀察組患者于術(shù)后第一天開(kāi)始服用甲潑尼龍(甲潑尼龍片4mg，天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224)，每日早晨頓服24mg，每日一次，持續(xù)兩周；第三周開(kāi)始口服藥量減少至每日16mg，每日一次，持續(xù)兩周；第五周開(kāi)始口服藥量減少至每日8mg，每日一次，持續(xù)四周。

對(duì)照組患者則于術(shù)后第一天開(kāi)始服用潑尼松(潑尼松片5mg，天方藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H41020283)，每日早晨頓服30mg，每日一次，持續(xù)兩周；第3周開(kāi)始口服藥量減少至每日20mg，每日一次，持續(xù)兩周；第5周開(kāi)始口服藥量減少至每日10mg，每日一次，持續(xù)四周。手術(shù)后在術(shù)后第2周、第4周、第8周對(duì)患者進(jìn)行隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)手術(shù)前后鼻息肉形成相關(guān)分子的表達(dá)水平:分別在手術(shù)前及術(shù)后第8周對(duì)兩組患者鼻息肉取標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。組織切片由我院病理科協(xié)助制備完成。使用組織免疫組化試劑盒(產(chǎn)品編號(hào)：SP-9001北京中衫金橋生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)患者鼻息肉組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)的表達(dá)情況。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作對(duì)組織切片進(jìn)行各個(gè)步驟的操作。一抗:鼠抗人VEGF單克隆抗體(型號(hào):sc-7269，Santa Cruz公司)、鼠抗人TGF-β1單克隆抗體(型號(hào):sc-130348，Santa Cruz公司)。實(shí)驗(yàn)操作完成后，選取染色對(duì)比度較好且背景清晰的組織切片，在顯微鏡(Olimpus Bx51奧林巴斯深圳有限公司)×100倍視野下觀察切片染色情況，隨機(jī)選擇3個(gè)陽(yáng)性染色區(qū)域，在×400倍視野下使用同一光學(xué)條件設(shè)置下拍照。使用Image-Pro Plus6.0軟件分析，對(duì)所得 3個(gè)視野的平均光密度值分析，得出檢測(cè)VEGF、TGF-β1的相對(duì)表達(dá)量。

(2)手術(shù)前后鼻內(nèi)鏡評(píng)分及VAS評(píng)分:分別對(duì)兩組患者在術(shù)前、術(shù)后第2周、第4周、第8周對(duì)患者進(jìn)行鼻內(nèi)鏡檢查做出鼻內(nèi)鏡評(píng)分及對(duì)不適癥狀評(píng)價(jià)做出VAS評(píng)分，鼻內(nèi)鏡評(píng)分：在各個(gè)時(shí)間段對(duì)患者進(jìn)行鼻內(nèi)鏡檢查評(píng)價(jià)患者息肉復(fù)發(fā)情況，無(wú)鼻息肉0分，鼻息肉局限于中鼻道內(nèi)1分，鼻息肉超出中鼻甲下緣2分，鼻息肉長(zhǎng)入下鼻道，堵塞鼻腔3分；息肉無(wú)水腫0分，輕度水腫1分，重度水腫2分；無(wú)膿性分泌物0分，稀薄分泌物1分，膿性分泌物2分[4]。VAS評(píng)分:癥狀包括鼻塞、打噴嚏、流涕、嗅覺(jué)減退、鼻癢、面部疼痛及不適感。每項(xiàng)癥狀評(píng)價(jià)為一直標(biāo)尺:左端為0分，表示無(wú)相關(guān)癥狀，右端為10分，表示相關(guān)癥狀嚴(yán)重[5]。最后累加評(píng)分，兩組評(píng)分分值越高，代表患者相關(guān)癥狀越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。涉及到的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后鼻息肉形成相關(guān)分子表達(dá)水平的比較

在手術(shù)前，兩組患者的VEGF、TGF-β1表達(dá)水平均無(wú)差異(P>0.05),手術(shù)后第8周，觀察組患者VEGF、TGF-β1表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后鼻息肉形成相關(guān)分子表達(dá)水平的比較

2.2 兩組患者手術(shù)前后鼻內(nèi)鏡評(píng)分和VAS評(píng)分比較

在手術(shù)前兩組患者的鼻內(nèi)鏡評(píng)分和VAS評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),手術(shù)后2周、第4周、第8周，觀察組患者鼻內(nèi)鏡評(píng)分和VAS評(píng)分評(píng)分明顯低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后鼻內(nèi)鏡評(píng)分和VAS評(píng)分比較分)

3 討論

鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)作為CRSwNP的有效方式得到了臨床工作者的肯定。但術(shù)后鼻黏膜持續(xù)的炎癥反應(yīng)，黏膜水腫嚴(yán)重，纖維化滲出過(guò)多，竇口再次堵塞，導(dǎo)致臨床癥狀反復(fù)，誘發(fā)息肉的再生或形成，影響患者的生活質(zhì)量。術(shù)后輔助使用糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥因子的釋放發(fā)揮有效的抗炎作用，通過(guò)促進(jìn)血管的收縮、降低血管的通透性、加強(qiáng)血管內(nèi)皮屏障，減輕鼻黏膜的充血、水腫及纖維素滲出。從而加速鼻黏膜的愈合和正常上皮化，阻止鼻息肉的復(fù)發(fā)[6]。所以，為了最大程度地改善患者預(yù)后提高生活質(zhì)量，選擇治療效果良好的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行輔助治療顯得極為重要。

潑尼松是臨床常用的中效糖皮質(zhì)激素，半衰期約為60分鐘，該藥物本身并沒(méi)有生物學(xué)活性，通過(guò)與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)移至肝臟內(nèi)將碳11位上的酮基還原為羥基，轉(zhuǎn)化為潑尼松龍才能發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用，因此往往肝臟中藥物含量最高，影響了病灶處的藥物濃度[7]。而較長(zhǎng)時(shí)間的使用也易引起水鈉潴留加重水腫的發(fā)生，引起癥狀的反復(fù)。

甲潑尼龍極易由消化道吸收，半衰期約為2.5小時(shí)，其本身以活性形式存在，無(wú)須經(jīng)生物轉(zhuǎn)換發(fā)揮作用。其分子結(jié)構(gòu)在潑尼松的基礎(chǔ)碳6位上多連接了一個(gè)甲基，藥物起效更加迅速，因此甲潑尼龍抗炎作用約為同等潑尼松的3倍，并且其鹽皮質(zhì)激素樣作用較小，水鈉潴留作用較弱，不易加重水腫反應(yīng)[8]。

VEGF、TGF-β1在CRSwNP患者鼻息肉組織中高表達(dá)，與組織水腫和鼻息肉形成顯著相關(guān)。本研究中手術(shù)后第8周，觀察組患者VEGF、TGF-β1表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組。說(shuō)明使用甲潑尼龍對(duì)CRSwNP患者術(shù)后進(jìn)行輔助治療可以顯著降低鼻息肉組織中VEGF、TGF-β1表達(dá)水平，在分子水平調(diào)控，降低鼻息肉的形成?？赡艿脑?yàn)椋翰±頎顟B(tài)下，組織缺氧狀態(tài)促進(jìn)HIF-1α聚集誘導(dǎo)VEGF生成增多；大量增加的嗜酸性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞通過(guò)旁分泌和自分泌形式產(chǎn)生更多TGF-β1。甲潑尼龍無(wú)需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)換即可發(fā)揮生物效應(yīng)，無(wú)轉(zhuǎn)化過(guò)程藥物損失及藥物濃度水平再分布，具有比潑尼松更強(qiáng)的抗炎作用，大大緩解了病灶處組織充血、水腫解除局部缺氧環(huán)境，減少了VEGF生成；更好抑制嗜酸性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增多和移行，因此減少了病灶處TGF-β1的分泌。

鼻內(nèi)鏡評(píng)分反映了患者鼻息肉的復(fù)發(fā)情況，VAS評(píng)分反映了患者主觀CRSwNP的癥狀情況。本研究中手術(shù)后2周、第4周、第8周，觀察組患者鼻內(nèi)鏡評(píng)分和VAS評(píng)分評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明使用甲潑尼龍對(duì)CRSwNP患者術(shù)后進(jìn)行輔助治療鼻內(nèi)鏡評(píng)分及VAS評(píng)分更低，顯著減少鼻息肉的復(fù)發(fā)和相關(guān)癥狀的發(fā)生。其可能的原因?yàn)椋杭诐娔猃埦哂斜葷娔崴筛鼜?qiáng)的抗炎作用，及上述中通過(guò)減輕水腫、充血，解除局部缺氧狀態(tài)，抑制炎癥細(xì)胞等作用，更大程度減少了VEGF、TGF-β1對(duì)組織纖維化和微血管生成的促進(jìn)作用，降低了鼻息肉的復(fù)發(fā)；甲潑尼龍?zhí)?位上甲基的特殊結(jié)構(gòu)使藥物起效更加迅速，無(wú)需生物轉(zhuǎn)化的特性使局部藥物濃度更高，其鹽皮質(zhì)激素樣作用較潑尼松更小，水鈉潴留作用更弱，能更好地減輕水腫相關(guān)癥狀，因此甲潑尼松能更好緩解患者主觀癥狀。

綜上所述，甲潑尼龍應(yīng)用于慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)后能顯著減少鼻息肉形成相關(guān)分子VEGF、TGF-β1的表達(dá)水平，減少鼻息肉的復(fù)發(fā)和緩解患者主觀癥狀。