羅杰平，黃勝賢，陳麗珍，韋英

(南寧市第二人民醫(yī)院，1.兒科；2.檢驗(yàn)科，廣西 南寧 530219)

手足口病(hand foot mouth disease，HFMD)是一種急性傳染病，已被我國列為丙類傳染病，主要由腸道病毒71型(EV71)、柯薩奇病毒A16型(CoxA16)感染引起，兒童為主要感染對象[1]。目前暫無治療HFMD的特效方法，一般根據(jù)患兒病情嚴(yán)重程度采取不同的干預(yù)措施。輕癥患兒可通過飲食調(diào)節(jié)、合理休息、病情觀察等非藥物治療方法進(jìn)行干預(yù)，重癥患兒則給予綜合性藥物對癥治療[2]。在HFMD臨床治療中，控制患兒病情，阻止神經(jīng)系統(tǒng)受累、心肺功能衰竭是關(guān)鍵，對改善患兒生命質(zhì)量意義重大[3]。熱毒寧是臨床治療HFMD常用藥物之一，具有抗菌和增強(qiáng)免疫的作用[4]。甘草酸苷可以促使HFMD患兒臨床癥狀改善，還具有多種免疫調(diào)節(jié)作用[5]。目前關(guān)于兩種藥物聯(lián)合使用的報(bào)道較少，且聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的免疫效果是否具有疊加效應(yīng)尚未明確。本研究探討甘草酸苷聯(lián)合熱毒寧治療手足口病(HFMD)患兒的臨床療效及對免疫反應(yīng)的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年12月南寧市第二人民醫(yī)院收治的110例HFMD患兒為研究對象，按照治療方式不同分為對照組和聯(lián)合組，每組各55例。對照組中，男性27例，女性28例；年齡1～6歲，平均(3.41±1.09)歲；病程3～10 d，平均(6.03±1.85)d。聯(lián)合組中，男性31例，女性24例；年齡1～6歲，平均(3.37±1.05)歲；病程3～9 d，平均(5.94±1.77)d。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患兒家屬知情同意。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《手足口病診治指南2018年版》[6]HFMD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)初次發(fā)病；(3)患兒家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)創(chuàng)傷性腦損傷、癲癇、腦癱；(2)合并心、肺原發(fā)??；(3)嚴(yán)重過敏體質(zhì)；(4)嚴(yán)重細(xì)菌感染；(5)合并其他傳染性疾病或腸道病毒性疾??；(6)存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良；(7)精神發(fā)育不足史；(8)合并血液系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

兩組患兒均給予常規(guī)抗病毒、營養(yǎng)支持、退熱、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以熱毒寧治療，熱毒寧(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司)0.8 mL/kg+200 mL 5%葡萄糖注射液靜脈滴注，1次/d；聯(lián)合組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予熱毒寧聯(lián)合甘草酸苷治療，，復(fù)方甘草酸苷注射液2 mL/kg(日本米諾發(fā)源制藥株式會社)+200 mL 5%葡萄糖注射液靜脈滴注，1次/d；熱毒寧給藥同對照組；療程均為5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效：治愈為患兒體溫正常，皰疹、潰瘍消失，生活恢復(fù)正常；顯效為患兒體溫正常，皰疹減少，潰瘍基本愈合；有效為患兒體溫基本正常，皮疹減少，潰瘍減小，食欲改善；無效為患兒持續(xù)發(fā)熱，皰疹、潰瘍均未見改善，少食。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)臨床癥狀消退時(shí)間：發(fā)熱消退指治療后患兒體溫≤37.3 ℃且持續(xù)>24 h；皰疹消失指原有皮疹結(jié)痂或脫落，無新皮疹出現(xiàn)；潰瘍消退指潰瘍愈合，無新潰瘍出現(xiàn)；神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀消失指精神狀態(tài)恢復(fù)情況、驚顫消失。(3)外周血淋巴細(xì)胞亞群及免疫指標(biāo)水平：采用流式細(xì)胞儀檢測患兒外周血淋巴細(xì)胞亞群(CD3+CD4+T細(xì)胞、CD3+CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+)及NK細(xì)胞水平。(4)炎癥因子水平：免疫比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；血細(xì)胞分析儀檢測中性粒細(xì)胞百分比(NEU%)。(5)心肌酶水平：采用日立7180型全自動生化分析儀檢測乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸磷酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)水平。(6)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

聯(lián)合組患兒治療的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患兒臨床癥狀消退時(shí)間比較

聯(lián)合組患兒發(fā)熱、皰疹、潰瘍和神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀消退時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀消退時(shí)間比較

2.3 兩組患兒外周血淋巴細(xì)胞亞群及免疫學(xué)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患兒CD3+CD4+T細(xì)胞、CD3+CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒CD3+CD4+T細(xì)胞、CD3+CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均升高(P<0.05)，且聯(lián)合組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒外周血淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.4 兩組患兒炎癥因子水平比較

治療前，兩組患兒NEU%、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒NEU%、CRP水平均下降(P<0.05)，且聯(lián)合組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒炎癥因子水平比較

2.5 兩組患兒心肌酶水平比較

治療前，兩組患兒LDH、CK-MB、CK水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒LDH、CK-MB、CK水平均降低(P<0.05)，且聯(lián)合組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患兒心肌酶指標(biāo)比較

2.6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

HFMD作為一種傳染性強(qiáng)的病毒感染性疾病，可通過多種傳播途徑感染人群，尤其是5歲以下兒童是主要感染群體[7]。引發(fā)HFMD的病毒較多，而造成患兒出現(xiàn)重癥和死亡的病毒主要為EV71，其所致的病情經(jīng)常突然加重，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀[8]，而控制HFMD病情不向危重癥進(jìn)展，是臨床診治難點(diǎn)。目前，臨床治療HFMD暫無特效藥，需醫(yī)師結(jié)合臨床救治經(jīng)驗(yàn)指定治療方案，一般是在身體綜合檢查基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合用藥治療。資料[9]顯示，腸道病毒造成的直接損傷及免疫系統(tǒng)紊亂是導(dǎo)致重癥HFMD發(fā)生的重要原因。因此，在進(jìn)行積極抗病毒治療的同時(shí)，也需重視免疫功能紊亂的糾正。

熱毒寧是一種中成藥，是提取青蒿、金銀花、梔子的有效成分而制成，其中青蒿性味苦寒，可清透虛熱、涼血截瘧；金銀花入肺、心、胃經(jīng)，有清熱解毒、抗炎補(bǔ)虛效果；梔子去熱毒風(fēng)、除時(shí)疾熱；故而熱毒寧有疏風(fēng)解表、清熱解毒之效[10]。甘草酸苷為甘草主要活性成分，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、糖皮質(zhì)激素樣作用等[11]。本研究將甘草酸苷聯(lián)合熱毒寧用于HFMD患兒的治療，結(jié)果顯示治療后聯(lián)合組臨床總有效率高于對照組(P<0.05)，各癥狀消退時(shí)間均短于對照組(P<0.05)，表明甘草酸苷聯(lián)合熱毒寧治療HFMD患兒臨床療效明顯，可促使患兒臨床癥狀消失。當(dāng)機(jī)體感染EV71等腸道病毒后，可經(jīng)過多種途徑造成T細(xì)胞凋亡或是抑制T細(xì)胞正常增殖，繼而導(dǎo)致細(xì)胞免疫紊亂，影響機(jī)體細(xì)胞免疫功能，使其無法有效抑殺病毒。且隨著病情發(fā)展，NK細(xì)胞容易耗竭或者呈現(xiàn)功能障礙狀態(tài)，使得機(jī)體NK細(xì)胞水平下降[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞水平均升高(P<0.05)，且聯(lián)合組高于對照組(P<0.05)；炎癥因子水平均降低(P<0.05)，且聯(lián)合組低于對照組(P<0.05)，表明甘草酸苷聯(lián)合熱毒寧可以發(fā)揮免疫疊加效應(yīng)，更好地減輕HFMD患兒炎癥免疫反應(yīng)?，F(xiàn)代藥理研究[13]顯示，青蒿對多種細(xì)菌和病毒均有殺傷作用，可提高機(jī)體細(xì)胞免疫作用，與金銀花存在協(xié)同作用，共同使用能夠迅速持久退熱。單鳴鳳等[14]研究顯示，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用熱毒寧，可以更好地改善重癥HFMD患兒臨床癥狀，降低血清炎癥細(xì)胞因子水平。動物實(shí)驗(yàn)[15-16]證實(shí)，甘草酸苷具有抗病毒作用，能夠抑制乙肝病毒、腸道病毒等增殖，提高機(jī)體抗病毒能力；同時(shí)還具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞活化[17]。此外，甘草酸苷可以減輕皮膚炎癥反應(yīng)，緩解皮膚癥狀。隨著重癥HFMD發(fā)展，患兒可出現(xiàn)心功能衰退表現(xiàn)，如心肌炎，對其生命安全影響極大。心肌酶是評估心肌功能的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果也顯示，治療后兩組心肌酶水平均降低(P<0.05)，且聯(lián)合組低于對照組(P<0.05)，提示甘草酸苷聯(lián)合熱毒寧治療能夠控制HFMD患兒病情發(fā)展，減輕心肌損害，可能與兩者的抗病毒及免疫疊加作用有關(guān)，控制了患兒病情發(fā)展，保護(hù)其心功能。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明甘草酸苷聯(lián)合熱毒寧治療安全。

綜上所述，與熱毒寧治療相比，甘草酸苷聯(lián)合熱毒寧治療HFMD患兒臨床療效更加明顯，可以更好地降低炎癥與免疫反應(yīng)，改善心肌酶水平，且使用安全，值得臨床推廣。