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        對二氯苯的毒理學(xué)研究進(jìn)展

        2022-01-20 03:10:10錢嘉珺崔家華賈金平
        生態(tài)毒理學(xué)報 2021年5期
        關(guān)鍵詞:二氯苯毒性小鼠

        錢嘉珺,崔家華,賈金平

        上海交通大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院,上海 200240

        對二氯苯(PDCB)是一種無色或白色晶體,有特殊氣味,其熔點為53 ℃,沸點174.2 ℃,在常溫下易升華[1]。目前,PDCB是合成藥物、人造樹脂及精細(xì)化學(xué)品的重要化工原料。同時,由于該化合物具有防蛀、防霉和除臭的特性[2],已在抗蛀劑、空氣脫臭劑和土壤消毒劑的生產(chǎn)中得到了廣泛的應(yīng)用[3-5](圖1)。另外,該化合物也是鋼鐵燒結(jié)煙氣中的主要芳烴類化合物之一。

        圖1 含99%對二氯苯的防霉防蛀劑Fig. 1 Anti-mold and moth-proofing agent containing 99% p-dichlorobenzene

        隨著PDCB生產(chǎn)及使用的增加,其在自然界的分布越來越廣泛。1985年美國部分城市大氣中PDCB濃度為0.2~5.2 mg·m-3,日本東京市區(qū)大氣中PDCB濃度為2.7~4.2 μg·m-3,加拿大城市大氣中PDCB濃度為0.22~2.94 mg·m-3[6]。2012年工人和消費者的暴露估計水平測試表明,在現(xiàn)實環(huán)境中,工人的估計平均接觸量為4.96~31.2 mg·m-3,消費者為0.33~13.65 mg·m-3[7]。隨著時間的推移,PDCB大量排放到空氣中,其環(huán)境濃度不斷上升。由于PDCB具有揮發(fā)性,可以通過大氣傳輸,在沉積物和糧食作物中累積,并且出現(xiàn)在人和動物的食物鏈中[8-9]。此外在室內(nèi)環(huán)境中,PDCB作為一種揮發(fā)性有機(jī)污染物(VOCs)不僅會直接接觸人體,還會形成次級有機(jī)氣溶膠(SOA),從而對人體健康造成危害[10]。有研究對1 000名未非正常接觸PDCB的美國成年人進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)98%的人尿液中含有PDCB的代謝產(chǎn)物2,5-二氯苯酚(2,5-DCP),96%的人血清中檢測到PDCB,這表明PDCB已經(jīng)成為一種常見的污染物,并廣泛存在于人體中[9]。

        早期不同動物物種的毒理學(xué)研究未顯示PDCB具有劇毒潛力,且其經(jīng)正確處理并控制在合適的范圍內(nèi)對人體無毒[11]。近年來,越來越多的研究表明,PDCB對人體具有潛在的危害。PDCB接觸人類的途徑有蒸氣接觸、通過受污染的食物接觸等[11],可經(jīng)過呼吸道和消化道進(jìn)入人體。該化合物對眼睛和上呼吸道有刺激作用,主要損害肝臟和腎臟,還會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制[12]。目前,PDCB在歐美等國家的使用量銳減,但在我國國內(nèi)由于發(fā)現(xiàn)萘具有致癌作用而禁止其用作防蛀劑進(jìn)行生產(chǎn)和銷售,作為其替代品的PDCB的需求量日益增多[13]。目前在國內(nèi)使用PDCB制造衛(wèi)生球、驅(qū)蟲劑和防霉劑等的生產(chǎn)活動已經(jīng)持續(xù)多年,相關(guān)產(chǎn)業(yè)的廠家仍在籌建、擴(kuò)建中[14-15]。在PDCB大量生產(chǎn)的同時,其相關(guān)產(chǎn)品如“樟腦丸”、“防霉片”等對人體的隱患逐漸受到重視[16-17]。

        1987年國際癌癥研究中心(IARC)將PDCB確定為“可能的人類致癌物”;1990年美國環(huán)境保護(hù)局和科學(xué)顧問委員會專家對于PDCB的毒性和致癌性進(jìn)行了重新的研究和論證,撤銷了原來的結(jié)論,并將其界定降為動物致癌物[18]。目前美國環(huán)境保護(hù)局(United States Environmental Protection Agency, US EPA)公布的數(shù)據(jù)中,吸入PDCB的致癌斜率因子(cancer slope factor, CSF)為0.04 mg·(kg·d)-1[19]。盡管研究已經(jīng)證實PDCB是一種低毒性物質(zhì)并且未發(fā)現(xiàn)對人體有致癌性,但是長期吸入或攝入PDCB仍會對人體的各個系統(tǒng)造成不同程度的損害,且PDCB在環(huán)境中的遷移轉(zhuǎn)化和生物蓄積等作用使其在自然界長期存在,影響生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定,因此PDCB的人體毒性及其生態(tài)效應(yīng)不容忽視,亟待進(jìn)一步研究。

        1 對二氯苯的體內(nèi)外毒性研究(Study on the in vivo and in vitro toxicity of p-dichlorobenzene)

        1.1 細(xì)胞水平毒性研究

        關(guān)于鹵代芳烴在細(xì)胞水平的毒性研究表明,大部分鹵代苯較苯具有更高的毒性[20]。在長江水中混合細(xì)菌的生長抑制研究中發(fā)現(xiàn),氯代苯取代基數(shù)目越多,化合物的細(xì)菌生長抑制性越強(qiáng)[21],PDCB是具有2個氯原子的鹵代芳烴,其毒性研究具有重要意義。以下是PDCB在細(xì)胞水平毒性的研究情況。

        研究表明,PDCB引起細(xì)胞損傷和凋亡主要是通過線粒體途徑。研究者測定了PDCB及其代謝物2,5-二氯苯酚(2,5-DCP)在人白血病Jurkat細(xì)胞、人肺腺癌H1355細(xì)胞和人肝癌HepG2細(xì)胞中的毒性,PDCB在3種細(xì)胞中的半數(shù)生長抑制濃度(IC50)分別為1.34、5和2 mmol·L-1。在上述3種細(xì)胞中,PDCB對于人白血病Jurkat細(xì)胞具有最高的毒性。在另一組實驗中,PDCB和其代謝物2,5-DCP對人白血病Jurkat細(xì)胞的IC50分別為1.18 mmol·L-1和2.06 mmol·L-1。這一研究結(jié)果表明,2,5-DCP對于Jurkat細(xì)胞的生長抑制活性稍低于母體化合物PDCB。細(xì)胞凋亡有2個主要途徑:通過線粒體損傷的內(nèi)在途徑[22]和通過膜受體的外在途徑[23]。研究調(diào)查了線粒體膜電位的NSIC途徑,發(fā)現(xiàn)PDCB會導(dǎo)致一些細(xì)胞失去線粒體膜電位,認(rèn)為其引起細(xì)胞損傷和凋亡主要是通過線粒體途徑。此外,研究發(fā)現(xiàn)PDCB引起細(xì)胞凋亡的同時還抑制了絲胞素誘導(dǎo)的Jurkat、H1355和HepG2這3種細(xì)胞的凋亡[24]。

        Canonero等[25]評估了PDCB在大鼠和人的肝原代細(xì)胞中的遺傳毒性。通過堿性洗脫技術(shù)測量了DNA片段斷裂頻率,通過微核的增加量測量了染色體斷裂程度。將大鼠肝細(xì)胞暴露于濃度為0.56~3.2 mmol·L-1的PDCB中,細(xì)胞中DNA斷裂頻率未顯著增加,但微核數(shù)量顯著增加。在人肝細(xì)胞中,就DNA片段化和致分裂作用而言,PDCB的反應(yīng)均為陰性。這些結(jié)果表明,PDCB不具有遺傳毒性。左派欣等[26]通過小鼠骨髓多染紅細(xì)胞微核試驗和小鼠睪丸細(xì)胞染色體畸變試驗研究了PDCB的致突變性,結(jié)果顯示PDCB未表現(xiàn)出致突變性。Carbonell等[27]研究了PDCB在培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞中誘導(dǎo)姐妹染色單體交換(sister chromatid exchange, SCE)的能力。從結(jié)果可知,PDCB能夠通過第三和第二中期的減少以及SCE的增加來誘導(dǎo)細(xì)胞毒性作用。關(guān)于PDCB致突變作用的研究較少,其致突變性仍需進(jìn)一步研究。

        PDCB在細(xì)胞水平的毒性研究表明,PDCB引起人體細(xì)胞損傷和凋亡主要通過線粒體途徑,其對于人白血病Jurkat細(xì)胞表現(xiàn)出較高的生長抑制活性。該化合物對肝細(xì)胞具有一定的損傷,對人淋巴細(xì)胞具有誘導(dǎo)姐妹染色體交換的能力。其不具有遺傳毒性,致突變性仍需進(jìn)一步研究。

        1.2 人體內(nèi)毒性研究

        PDCB對人體產(chǎn)生毒性的主要靶器官是肝臟、腎臟和肺,可損傷神經(jīng)系統(tǒng)[28],其毒性表現(xiàn)為肝功能異常檢出率顯著上升、神經(jīng)衰弱和呼吸道刺激癥狀等[29]。PDCB的中毒癥狀主要表現(xiàn)為貧血、抽搐、嘔吐、眩暈、迷失方向、疲倦、厭食、下肢浮腫和皮膚色素沉著增加等[30],中毒還會增加哮喘發(fā)生的概率。PDCB的輕度中毒癥狀可以通過停止接觸PDCB來緩解,尚未發(fā)現(xiàn)其對接觸者具有遺傳毒性和致突變作用。大多數(shù)進(jìn)入人體的PDCB(可能超過95%)在不到一周的時間內(nèi)會通過尿液排出,少量(可能1%~2%)通過消化道及呼吸道排出,在脂肪中會殘留少量的PDCB并可能停留很長時間[31]。US EPA所公布的數(shù)據(jù)表明,PDCB產(chǎn)生危害的最低攝入劑量為1.5×102mg·(kg·d)-1,最低吸入劑量為57 mg·m-3[19]。

        PDCB對人體肝腎功能的影響研究表明,肝臟和腎臟是PDCB毒性的主要靶器官。據(jù)報道,一對夫婦在放置含PDCB的防蛀劑的房間內(nèi)生活了3~4月,出現(xiàn)了頭痛、腹瀉、麻木和講話含糊等癥狀,后丈夫因腹水而死亡,妻子也在1年后死亡,最后尸體解剖結(jié)果顯示,二人均患有急性肝萎縮[32]。Hsiao等[33]的研究表明,暴露于PDCB的工人血清中谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)活性升高,血白細(xì)胞數(shù)和血尿素氨含量也升高。這表明,PDCB除了影響肝功能以外,還會影響腎功能。

        PDCB會刺激呼吸道,并對肺臟產(chǎn)生一定程度的損傷。在一個病例報告中,一名41歲的家庭主婦報告在家中感到鼻腔不適,檢測后發(fā)現(xiàn)其血清中PDCB的水平為25.4 μg·L-1[34]。據(jù)報道,美國國家衛(wèi)生研究所的研究人員對953名成年人進(jìn)行了6年的隨訪,發(fā)現(xiàn)肺中PDCB濃度較高的受訪者出現(xiàn)了肺功能降低的現(xiàn)象。相比PDCB血液濃度最低的10%的人,濃度最高的10%的人肺功能低4%,這說明吸入過量PDCB對肺臟有很大的損害,并且產(chǎn)生哮喘的幾率隨著PDCB吸入量的升高而升高[35]。當(dāng)PDCB在空氣中的含量高于1.207 mg·g-1時,會對人體產(chǎn)生嚴(yán)重的刺激,而在長期接觸的人們有可能耐受高濃度的PDCB蒸氣[36]。

        過量吸入PDCB會造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。一名有意從除臭劑塊中吸入PDCB蒸氣數(shù)月的婦女出現(xiàn)了可逆的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,她的尿液具有特征性的芳香氣味,在尿液中檢測到了PDCB代謝產(chǎn)物2,5-DCP[37]。此外,一名42歲的女性因長期吸入PDCB罹患腦病[38],而另一名32歲的女性則出現(xiàn)癡呆、記憶喪失和言語模糊等癥狀[39]。近期有報道記錄了一名有咀嚼樟腦丸經(jīng)歷的30歲女性患有多種物質(zhì)使用障礙、創(chuàng)傷后癲癇及甲狀腺功能減退癥,表現(xiàn)為迷失方向、精神遲緩等心理狀態(tài)異常。其毒性所引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀具有快速可逆性,這可能是由于PDCB在體內(nèi)可以被快速消除[40]。研究表明,當(dāng)PDCB在體內(nèi)的毒性超過人體的恢復(fù)能力時,PDCB會在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)積聚,可以導(dǎo)致脫髓鞘病變和持久性白質(zhì)腦病,并出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀[41]。

        長期接觸PDCB會引起皮膚的病變,具體表現(xiàn)為皮疹和皮膚色素沉淀等。一名21歲的婦女在一段時間內(nèi)使用“樟腦丸”,吸入大量PDCB蒸氣,后因全身瘙癢性皮疹就診。她的癥狀表現(xiàn)為四肢、軀干、耳垂和頸部等部位遍布鱗屑性皮疹,且整體皮膚干燥[2]。一名患有雙向情感障礙和貧血的19歲婦女有意吸入含有PDCB的廁所清潔劑數(shù)月之后,全身的皮膚出現(xiàn)魚鱗狀斑塊,其尿液中2,5-DCP含量為620 mg·L-1,是正常濃度上限的3倍[42]。

        PDCB對循環(huán)系統(tǒng)也具有一定的毒性,會使患者出現(xiàn)貧血等癥狀。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)已確定有5例白血病病例可能與接觸PDCB有關(guān)[43]。一名婦女在整個懷孕期間每周服用1~2塊含PDCB的廁所空氣清新劑,直到懷孕約38周為止。由于PDCB的攝入,該婦女患上嚴(yán)重的小細(xì)胞性貧血、低色素性貧血。停止接觸廁所空氣清新劑后,貧血癥狀逐漸消失,其新生兒檢查未發(fā)現(xiàn)異常[44]。

        1.3 動物毒性研究

        關(guān)于PDCB在動物體內(nèi)的毒性研究表明,該化合物在中等濃度和低濃度長期作用下對動物無明顯影響,無致突變及致畸作用,無生殖毒性。大鼠和小鼠大劑量灌胃染毒條件下,可誘發(fā)腫瘤[29, 45],所誘發(fā)的腫瘤為大鼠腎腫瘤和小鼠肝腫瘤。PDCB在動物體內(nèi)無蓄積效應(yīng),但對A3類動物致癌[45]。

        PDCB會引起動物的腎臟損傷。Bomhard等[46]在亞慢性毒性研究中測定了PDCB的腎毒性。將Fischer344大鼠分為5組,每組10只雄性大鼠和10只雌性大鼠,5組分別灌胃含PDCB的玉米油(PDCB劑量:0、75、150、300和600 mg·(kg·d)-1)。在PDCB給藥組中,雄性大鼠尿液中的乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)增加,腎皮質(zhì)細(xì)胞中有玻璃樣顆粒積聚。在給藥劑量為150~600 mg·(kg·d)-1的實驗組內(nèi),雄性大鼠連續(xù)灌胃4周和13周后,其腎髓質(zhì)外區(qū)出現(xiàn)腎小管單細(xì)胞壞死。而在相同灌胃劑量的雌性大鼠中,則沒有觀察到PDCB的腎毒性作用。PDCB對雄性大鼠腎臟的影響與短期使用一些脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔锝o藥所觀察到的輕烴性腎病相對應(yīng),這說明腎皮質(zhì)腫瘤的發(fā)生可能與雄性大鼠特有的腎損傷有關(guān)。在雄性大鼠中誘導(dǎo)的腎毒性與可逆結(jié)合α-2μ-球蛋白相關(guān),推測α-2μ-球蛋白的積累是由于溶酶體分解代謝活性降低引起[47-48]。另有研究報道了暴露于PDCB蒸氣的3種哺乳動物(12只家兔、13只大鼠和8只豚鼠)的血液學(xué)分析,結(jié)果表明PDCB對血液中的粒細(xì)胞具有選擇性作用;組織學(xué)研究表明,這些動物接觸PDCB蒸氣后,其肝臟損害相對較小,而每只動物的腎臟均表現(xiàn)出明顯的損傷[49]。

        PDCB中毒會引起動物氧化性損傷和不同組織中微量元素的改變。在一項研究中,暴露于高劑量PDCB的小鼠表現(xiàn)出腎臟和肝臟中谷胱甘肽含量和超氧化物歧化酶活性的降低,同時鋅、硒和鐵水平發(fā)生變化[50]。吳艷萍等[13,51]研究了小鼠吸入PDCB后微量元素和免疫功能的改變,發(fā)現(xiàn)隨著PDCB劑量升高,小鼠胸腺和脾臟系數(shù)、足跖增厚程度、半數(shù)溶血值以及血中鋅、銅含量均呈下降趨勢。王蘇華等[52-53]的研究指出,大鼠和小鼠吸入PDCB染毒13周后,雄性小鼠生長停滯、雄性大鼠表現(xiàn)出腎臟及血液系統(tǒng)毒性,并且雌雄小鼠、大鼠均表現(xiàn)出了肝臟毒性。因此認(rèn)為氧化損傷和不同組織中微量元素的改變是PDCB毒性產(chǎn)生的原因。

        PDCB會引起動物肝細(xì)胞增殖和輕度的肝細(xì)胞損傷。Umemura等[54]在單次胃內(nèi)給藥后的不同時間點,比較了雄性B6C3F1小鼠肝臟中二氯苯異構(gòu)體的急性肝毒性。鄰二氯苯、間二氯苯和PDCB的最高劑量分別為300、300和1 800 mg·kg-1,通過血清中ALT活性和肝組織學(xué)評估其急性肝損傷。結(jié)果表明,劑量為300 mg·kg-1的鄰二氯苯和間二氯苯均可顯著提高小鼠肝臟質(zhì)量和ALT活性,并引起肝細(xì)胞壞死,而最高劑量為1 800 mg·kg-1的PDCB僅引起輕度的肝細(xì)胞損傷。劑量反應(yīng)研究表明,異構(gòu)體急性肝毒性的等級順序為:間二氯苯>鄰二氯苯>>PDCB。PDCB雖然沒有表現(xiàn)出明顯的肝毒性,但仍可誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖。鄰二氯苯或間二氯苯暴露引起的細(xì)胞增殖增加僅在引起肝損傷的劑量下發(fā)生,數(shù)據(jù)表明,鄰二氯苯或間二氯苯誘導(dǎo)的肝細(xì)胞增殖是代償性再生的結(jié)果,而PDCB誘導(dǎo)的肝細(xì)胞增殖是對有絲分裂刺激的反應(yīng)[54]。

        小鼠長期吸入PDCB后其肝癌發(fā)病率增加,這表明PDCB對動物有致癌作用[55]。Umemura等[54]研究了PDCB對肝細(xì)胞增殖的影響以及對雄性B6C3F1小鼠和F344大鼠表達(dá)谷氨酰胺合成酶的肝細(xì)胞亞群的毒性。在實驗中,將小鼠暴露于600 mg·kg-1的最大耐受劑量下4周,將大鼠分別暴露于300、150或75 mg·kg-1的劑量下4周。在小鼠肝臟中,累積復(fù)制百分比(cumulative replicating fraction, CRF)在第1周顯著增加了16倍,在第4周顯著增加了4倍,而低劑量組(肝癌致死劑量的1/4)未見CRF增加。在大鼠中,第1周肝臟的CRF在300 mg·kg-1和150 mg·kg-1組內(nèi)增加,但在第4周恢復(fù)正常。數(shù)據(jù)表明,小鼠肝臟中持續(xù)增加的細(xì)胞分裂可能會誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生。低劑量組的CRF在小鼠體內(nèi)沒有持續(xù)增加,這表明PDCB誘發(fā)肝癌可能存在一定的劑量閾值[56]。大量證據(jù)表明,PDCB誘導(dǎo)的小鼠肝癌是通過促進(jìn)有絲分裂產(chǎn)生的。劑量不足以促進(jìn)有絲分裂時,將不會增加患癌的風(fēng)險[57]。

        PDCB會引起小鼠海馬神經(jīng)元的損傷。Kitajima等[58]的研究表明,當(dāng)小鼠暴露于極低濃度的PDCB時,小鼠的海馬中與神經(jīng)元相關(guān)的基因表達(dá)被強(qiáng)烈抑制,被抑制的基因包括Arc、Duspl和Fos等即時早期基因(immediate early genes, IEGs)。

        綜上所述,PDCB動物毒性產(chǎn)生的原因可能是氧化損傷和不同組織中微量元素的改變。PDCB可以誘導(dǎo)動物體內(nèi)肝細(xì)胞增殖并產(chǎn)生腫瘤,其作用機(jī)制是促進(jìn)肝細(xì)胞的有絲分裂刺激。PDCB在雄性大鼠中表現(xiàn)出明顯腎臟毒性而對雌性大鼠沒有明顯損傷,說明其對腎臟的損傷在大鼠中存在特異性,而在其他動物中表現(xiàn)出明顯的腎臟損傷。此外,PDCB對動物循環(huán)系統(tǒng)效應(yīng)的研究表明,PDCB對血液中的粒細(xì)胞具有選擇性作用。最新研究表明,極低濃度的PDCB可以抑制小鼠的海馬中神經(jīng)元相關(guān)的基因表達(dá)。

        1.4 體內(nèi)代謝研究

        PDCB在哺乳動物體內(nèi)的Ⅰ相代謝產(chǎn)物主要是2,5-DCP,Ⅱ相代謝產(chǎn)物為2,5-DCP的硫酸鹽和葡萄糖醛酸等形式。在大鼠和人體的代謝物中均發(fā)現(xiàn)了2,5-二氯氫醌,但在小鼠中沒有發(fā)現(xiàn),說明PDCB的代謝存在種屬差異性。此外,小鼠的肝微粒體代謝PDCB的速率比大鼠和人的微粒體高得多。研究表明,PDCB在代謝中產(chǎn)生的環(huán)氧化物(圖2(a))及二氯氫醌中間體(圖2(b))是該化合物體內(nèi)毒性的來源之一。

        目前,Ⅰ相代謝中PDCB氧化為2,5-DCP的機(jī)理尚未明確,可能的反應(yīng)途徑與其他鹵代芳香烴類化合物一致,均涉及到環(huán)氧化物中間體的形成,但該環(huán)氧化物中間體未分離得到,需要進(jìn)一步確證[59]。甲基砜代謝物(圖2(c))是PDCB代謝的次要產(chǎn)物,而該代謝物是CYP P450酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑,可以對肝P450酶起誘導(dǎo)作用。

        圖2 對二氯苯代謝轉(zhuǎn)化途徑Fig. 2 Pathway of p-dichlorobenzene metabolism

        PDCB的代謝酶包括P450家族的CYP2B1、3A1、3A4及CYP2E1[50]。將PDCB添加到用P450誘導(dǎo)劑處理的大鼠的肝微粒體中,其所生成的環(huán)氧化物中間體與蛋白質(zhì)大量共價結(jié)合。在PDCB的代謝物中,代謝物的含量依次為:二氯氫醌>二氯苯酚>二氯兒茶酚。增加底物濃度不會改變2,5-二氯氫醌的量,但會減少二氯苯酚的形成并增加與其微粒體蛋白的共價結(jié)合。

        Ⅱ相代謝的主要產(chǎn)物是硫酸鹽,占總代謝物的27%~65%,此外在動物尿液中檢測到22%~36%的2,5-DCP以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式排出[60]。大鼠肝臟切片中超過60%的2,5-DCP與谷胱甘肽(GSH)或半胱氨酸結(jié)合,10%以硫酸鹽形式存在。人類肝臟切片中有約55%的2,5-DCP與GSH結(jié)合,而葡萄糖醛酸與硫酸鹽結(jié)合物含量相近,各占22%~24%。

        在一個意外吞咽PDCB的2歲兒童的堿水解尿液中的代謝物中檢測到2,5-DCP[20]。在一個吞入了未知數(shù)量的PDCB的3歲男孩的尿液中檢測到了高鐵血紅蛋白和高鐵白蛋白,在他的酸水解的尿液中發(fā)現(xiàn)了痕量的2,5-二氯氫醌和其他酚類化合物,但沒有發(fā)現(xiàn)2,5-DCP[61]。Bomhard等[62]研究了大鼠肝臟和腎臟中酶誘導(dǎo)的時程以及大鼠對PDCB的吸收、分布及消除,發(fā)現(xiàn)單次給藥PDCB后,PDCB和2,5-DCP會迅速從血漿和組織中清除,40%~60%的PDCB代謝為2,5-DCP,代謝物通過尿液排出。長期吸入PDCB(450 mg·m-3和3 000 mg·m-3)后,脂肪組織中PDCB的濃度在6個月時最高,18個月后顯著下降。血漿和肝臟中的PDCB及2,5-DCP濃度要比脂肪組織低得多。該研究表明,吸入3 000 mg·m-3濃度的PDCB對一般人群危害較小。

        2 對二氯苯生態(tài)毒性研究(Study on the ecotoxicity of p-dichlorobenzene)

        由于PDCB使用量及排放量大,且具有較強(qiáng)的揮發(fā)性,其在空氣、土壤及地表水中已普遍存在,并且通過生物蓄積和生物放大等作用進(jìn)入人和動物的食物鏈中,因此研究其生態(tài)毒性具有重要意義。

        研究表明,PDCB對水生動物具有毒害作用。王桂燕等[63]通過靜水法測試了PDCB和鎘對草魚的聯(lián)合毒性效應(yīng),PDCB的毒性大于鎘的毒性。關(guān)于PDCB和鎘對草魚的聯(lián)合毒性作用,當(dāng)采用毒性1∶1進(jìn)行試驗時,暴露時間分別為24、48、72和96 h時相加指數(shù)(additive index, AI)>0,聯(lián)合作用結(jié)果為協(xié)同作用;而當(dāng)采用濃度1∶1進(jìn)行試驗時,表現(xiàn)出暴露時間為24、48和72 h的AI<0,聯(lián)合作用結(jié)果表現(xiàn)為拮抗作用,而暴露時間為96 h時AI>0,聯(lián)合作用結(jié)果則為協(xié)同作用,即隨著暴露時間的增加,PDCB和鎘的聯(lián)合毒性作用從拮抗作用轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘栽黾拥膮f(xié)同作用。劉曉宛等[64]測定了PDCB、四氯乙烯(PCE)和鎘離子(Cd2+)聯(lián)合污染對草魚的毒性效應(yīng),發(fā)現(xiàn)其單一毒性順序為PDCB>Cd2+>PCE。當(dāng)采用毒性1∶1∶1時,PDCB、PCE和Cd2+對水生動物的聯(lián)合毒性表現(xiàn)為拮抗作用;當(dāng)采用濃度1∶1∶1時,暴露時間為24、48、72和96 h的AI值分別為-0.75、-0.46、-0.32和0.11,聯(lián)合作用表現(xiàn)為先拮抗,隨著時間的增加轉(zhuǎn)為毒性增加的協(xié)同效應(yīng)。

        PDCB會抑制植物生長,并影響植物根際酶活性。潘偉槐[65]研究了PDCB和苯對蠶豆根尖有絲分裂及微核率的效應(yīng),發(fā)現(xiàn)PDCB和苯均能影響細(xì)胞向早期進(jìn)化,使參與分裂的細(xì)胞數(shù)減少,外觀表現(xiàn)為生長停滯。由此推測PDCB和苯均能抑制G1期合成細(xì)胞進(jìn)入分裂期所必需的蛋白質(zhì),從而使M1降低。田秀梅[66]通過研究PDCB對小麥和白菜種子的毒性效應(yīng)發(fā)現(xiàn),土壤中的污染濃度與小麥和白菜的根長及芽長之間有明顯的線性關(guān)系,2種作物的芽長抑制率和根伸長抑制率都隨濃度呈線性增加。小麥和白菜作物對污染物PDCB的抗性有很大不同,小麥的抗性較弱。孫福紅等[67]研究了PDCB與鎘復(fù)合污染對毫米級根際微域土壤酶活性的聯(lián)合毒性,發(fā)現(xiàn)PDCB會抑制大豆各毫米級根際微域土壤脫氫酶活性,但能促進(jìn)脲酶活性;低濃度PDCB抑制小麥近根際微域土壤脫氫酶和脲酶活性,高濃度PDCB則促進(jìn)其活性。

        Hu等[68]研究了滇池表層沉積物中PDCB的分布情況,發(fā)現(xiàn)該化合物廣泛分布在表層沉積物中。在所有的樣本點中,檢測到含PDCB的樣本點占94.6%,說明PDCB在環(huán)境中分布廣泛。研究表明,PDCB的濃度從滇池外海的東北向西北分層,沒有持續(xù)的增減趨勢,草海和外海南部的PDCB濃度很高。

        PDCB生態(tài)毒性研究表明,其在環(huán)境中長期存在會對動植物產(chǎn)生一定的毒害作用。當(dāng)采用毒性1∶1進(jìn)行試驗時,PDCB和鎘對水生動物的聯(lián)合毒性為協(xié)同作用;當(dāng)采用濃度1∶1進(jìn)行試驗時,PDCB和鎘的聯(lián)合毒性作用隨著暴露時間增加從拮抗作用轉(zhuǎn)變?yōu)閰f(xié)同作用。另有研究表明,當(dāng)采用毒性1∶1∶1進(jìn)行試驗時,PDCB、四氯乙烯和鎘對水生動物的聯(lián)合毒性表現(xiàn)為拮抗作用;當(dāng)采用濃度1∶1 ∶1進(jìn)行試驗時,其聯(lián)合毒性隨著暴露時間增加從拮抗作用轉(zhuǎn)變?yōu)閰f(xié)同作用。低濃度的PDCB會抑制植物根際微域土壤脫氫酶和脲酶活性,而高濃度的PDCB則表現(xiàn)為促進(jìn)作用。PDCB可以通過抑制細(xì)胞生長的G1期來抑制植物細(xì)胞分裂,從而影響植物的生長。

        3 結(jié)論與展望(Conclusion and future perspective)

        PDCB作為一種重要的工業(yè)原料已經(jīng)生產(chǎn)使用多年,自確認(rèn)其對人體有危害后,PDCB在各個國家的使用量銳減,但是仍然有大量PDCB產(chǎn)品在被廣泛使用。隨著PDCB的生產(chǎn)和使用,PDCB隨著大氣流動分布到各種環(huán)境介質(zhì)中,并進(jìn)入到各種生物體內(nèi)。PDCB會在生物體一系列復(fù)雜的代謝下生成多種產(chǎn)物,并產(chǎn)生生物毒性?,F(xiàn)有研究證明,PDCB體內(nèi)毒性的來源之一是在代謝中產(chǎn)生的環(huán)氧化物和二氯氫醌中間體,PDCB引起細(xì)胞損傷和凋亡主要是通過線粒體途徑。近年來,國內(nèi)外圍繞PDCB的生物毒性和環(huán)境行為已經(jīng)展開了大量的研究工作,為PDCB的環(huán)境健康風(fēng)險評價提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

        但仍然存在一些需要進(jìn)一步探討的問題:(1)PDCB的代謝較為復(fù)雜,目前還有多種微量代謝產(chǎn)物未被確證,因此無法確定PDCB的所有代謝途徑,也無法確定這些微量代謝產(chǎn)物是否會產(chǎn)生毒性效應(yīng);(2)PDCB在細(xì)胞層面的毒性研究仍較少,需要進(jìn)行更加系統(tǒng)的篩選,探究PDCB對何種細(xì)胞具有較大的毒害作用;(3)PDCB對細(xì)胞產(chǎn)生毒性的作用靶點尚未清晰;(4)PDCB對人體毒害作用的具體機(jī)制尚未明確;(5)PDCB在自然界的遷移轉(zhuǎn)化過程需要得到進(jìn)一步探究。

        現(xiàn)有研究結(jié)果表明,PDCB已經(jīng)廣泛存在于環(huán)境中,并且對人體具有潛在的危害,因此繼續(xù)開展PDCB的毒性研究具有十分深遠(yuǎn)的意義。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步展開PDCB的毒性效應(yīng)及機(jī)理的相關(guān)研究,確定完整的PDCB代謝過程;探究PDCB在各個地區(qū)的大氣及人體組織中的含量并分析其與人體健康之間的關(guān)系,并尋找有效的體內(nèi)防護(hù)劑。此外,加強(qiáng)PDCB的生態(tài)毒性研究,探究其在大氣、水和土壤環(huán)境中的遷移轉(zhuǎn)化和生態(tài)毒理學(xué)效應(yīng),以期引起社會各界對PDCB這類揮發(fā)性有機(jī)污染物的重視,并提出應(yīng)對PDCB污染的防治對策。

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