朱露莎 王松華 李進(jìn)冬▲

1.江蘇省泰州市人民醫(yī)院科研處，江蘇泰州 225300；2.江蘇省泰州市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇泰州 225300

非小細(xì)胞肺癌患者早期癥狀隱匿，臨床確診時(shí)多數(shù)已進(jìn)入晚期[1-3]。臨床多采用化療、放療等方法進(jìn)行治療，但其治療效果不甚理想，且存在較強(qiáng)的不良反應(yīng)[4-5]。當(dāng)前，免疫治療已經(jīng)成為癌癥治療的主要有效手段之一，通過(guò)激活腫瘤患者機(jī)體免疫系統(tǒng)，穩(wěn)定免疫內(nèi)環(huán)境，延長(zhǎng)生存時(shí)間[6-8]?？ㄈ鹄閱慰故遣捎弥亟M技術(shù)在倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系中表達(dá)的人源化單克隆抗體，與程序性死亡受體1 結(jié)合，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[9]?？ㄈ鹄閱慰乖诮?jīng)典型霍奇金淋巴瘤的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的生存效益[10]。此外，卡瑞利珠單抗在肝細(xì)胞癌、胃癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力[11]。然而，由于卡瑞利珠單抗上市時(shí)間較短，其臨床試驗(yàn)均基于特定標(biāo)準(zhǔn)選擇的患者隊(duì)列，其研究結(jié)果不能完全外推至真實(shí)世界患者，其臨床療效以及毒性反應(yīng)是否與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致，仍需真實(shí)世界研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月至2020 年3 月江蘇省泰州市人民醫(yī)院收治的接受卡瑞利珠單抗治療的62 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)患者意愿分為單藥組（41 例）和聯(lián)合組（21 例）。其中，單藥組男23 例，女18 例；年齡20～78 歲，平均（58.29±9.71）歲。聯(lián)合組男12 例，女9 例；年齡20～78 歲，平均（57.14±9.33）歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2018 年V3 版NCCN 非小細(xì)胞肺癌指南更新要點(diǎn)解讀》[12]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)檢查確診為晚期；具有至少1 個(gè)可測(cè)量病灶。②至少接受卡瑞利珠單抗治療3 個(gè)周期。③預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月。④知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤。②心肝腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙；③精神疾病；④哺乳期或妊娠期婦女；⑤系統(tǒng)性免疫疾病。

1.2 治療方法

單藥組患者均給予卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥，生產(chǎn)批號(hào)：2019S00365）治療，第1 天200 mg靜脈滴注，21 d 為1 個(gè)療程，用藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受毒性。聯(lián)合組患者另給予培美曲塞500 mg/m2（第1 天使用，南京先聲東元制藥，生產(chǎn)批號(hào)：20140615），順鉑75 mg/m2（分3～4 d 使用，江蘇豪森藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)：20140630），21 d 為1 個(gè)療程，用藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受毒性。

1.3 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

于治療3 個(gè)周期后，參照臨床實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]評(píng)定療效，原病灶全部消失且未出現(xiàn)新病灶為完全緩解（complete remission，CR）；原病灶縮?。?0%為部分緩解（partial remission，PR）；原病灶增大≤20%為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；出現(xiàn)新病灶或原病灶增大＞20%為疾病進(jìn)展（progression of disease，PD）。PR和CR 記為化療有效，PD 和SD 記為化療無(wú)效，統(tǒng)計(jì)總有效率，即化療有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療3 個(gè)周期后評(píng)定兩組臨床療效。③觀察兩組用藥不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)治療3 個(gè)周期內(nèi)，患者用藥不良反應(yīng)。③觀察兩組無(wú)進(jìn)展生存期，每3 個(gè)月隨訪1 次，共隨訪12 個(gè)月，以隨訪末或全因死亡為隨訪終點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制Kaplan-Meier 生存曲線，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組的總有效率高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。所有患者毒副作用均可耐受，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)。

2.3 兩組無(wú)進(jìn)展生存期比較

隨訪12 個(gè)月，聯(lián)合組有1 例患者丟失，聯(lián)合組和單藥組患者無(wú)進(jìn)展生存率分別為67.50%（27/40）和38.10%（8/21），兩組無(wú)進(jìn)展生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.869，P=0.027）。

聯(lián)合組中位生存時(shí)間為10.12 個(gè)月（95%CI：9.19～11.04），單藥組中位生存時(shí)間為7.48 個(gè)月（95%CI：5.93～9.02）。兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.946，P=0.003）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組生存曲線

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是異質(zhì)惡性細(xì)胞，其形成與吸煙、工業(yè)污染、飲食等多種外源、毒性因素有關(guān)[14-16]。化療是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的常用方法，但整體治療效果仍有待進(jìn)一步提高[17-18]。隨著免疫治療在多種腫瘤疾病中取得良好效果，多種具有抗腫瘤特效的免疫抑制劑相繼研發(fā)成功并逐漸應(yīng)用于臨床治療[19-22]。其中，卡瑞利珠單抗是人源化抗程序性死亡受體1 抗體，通過(guò)阻斷相關(guān)通路，形成腫瘤免疫治療基礎(chǔ)[23]。然而，卡瑞利珠單抗在真實(shí)世界中的治療效果以及安全性仍需進(jìn)一步臨床探索。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率顯著高于單藥組，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案效果更佳?？ㄈ鹄閱慰鼓軌蜃钄喑绦蛐运劳鍪荏w1 與程序性死亡受體-配體1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活T 細(xì)胞活化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤特性[24]。此外，卡瑞利珠單抗是一種選擇性、高親和性的免疫球蛋白G4 型單克隆抗體，可靶向結(jié)合表達(dá)于CD4+和CD8+T 細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞表面的程序性死亡受體1，解除T 細(xì)胞免疫抑制作用，誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞活化，重建機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高殺傷腫瘤的能力[25]。相關(guān)研究[26]發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗能夠激活表皮生長(zhǎng)因子受體-2，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），患者主要為1～2 級(jí)不良反應(yīng)，患者化療期間均可耐受，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)。臨床研究[27]發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗引起的大部分不良反應(yīng)是可逆的，通過(guò)類固醇激素治療后均可緩解。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組無(wú)進(jìn)展生存率，中位生存時(shí)間均優(yōu)于單藥組，進(jìn)一步說(shuō)明卡瑞利珠單抗聯(lián)合基礎(chǔ)化療藥物能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間。Zhou 等[28]研究顯示，卡瑞利珠單抗治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，中位生存時(shí)間為6 個(gè)月。袁國(guó)盛等[29]研究報(bào)道，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療能夠延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。因此，卡瑞利珠單抗用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者能夠在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

綜上所述，真實(shí)世界研究中卡瑞利珠單抗用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有良好的效果，且聯(lián)合基礎(chǔ)化療方案效果更佳。