藺玉鳳 宓 晴 藺 丁 亓春花 周玉法

1.濟(jì)南市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)二科，山東濟(jì)南 271199；2.濟(jì)南市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，山東濟(jì)南 271199

老年患者機(jī)體功能下降，免疫力低下，容易發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），預(yù)后差。炎癥細(xì)胞因子在肺部浸潤，直接損害肺泡細(xì)胞膜，增加肺部毛細(xì)血管通透性，造成肺內(nèi)血管微血栓和非心源性肺水腫[1]。高速泳動(dòng)族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）是人體重要的促炎性細(xì)胞因子及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)者[2]，重癥肺炎患者肺泡灌洗液中HMGB1 水平升高與其預(yù)后較差相關(guān)[3]。高通透性肺水腫是ARDS 的主要表現(xiàn)和病理特征，血管外肺水指數(shù)（extravascular lung water index，EVLWI）是肺水腫的特異性量化指標(biāo)，能反映肺泡、肺間質(zhì)內(nèi)液變化程度，EVLWI 升高提示肺泡-毛細(xì)血管屏障功能障礙，血管外肺水集聚[4]?，F(xiàn)有臨床研究顯示，EVLWI 與ARDS 病情嚴(yán)重程度有關(guān)，EVLWI過高可預(yù)測患者預(yù)后不良[5]。因此，本研究檢測老年重癥肺炎患者血清HMGB1 水平及EVLWI，探討二者聯(lián)合預(yù)測老年重癥肺炎并發(fā)ARDS 患者預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2020 年6 月濟(jì)南市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的125 例老年重癥肺炎合并ARDS 患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷為重癥肺炎，符合2007 年美國感染病學(xué)會(huì)及美國胸科學(xué)會(huì)擬定的肺炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②并發(fā)ARDS，符合2012 年柏林新定義的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥或需要機(jī)械通氣支持治療或出現(xiàn)肺外器官功能障礙；④年齡≥60 周歲；⑤有完整的血清HMGB1 和EVLWI 數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺結(jié)核、肺部腫瘤；②創(chuàng)傷、肺栓塞、燒傷等因素導(dǎo)致的ARDS；③臨床資料缺失，中途轉(zhuǎn)院未追蹤到臨床結(jié)局。所有研究對(duì)象中男79 例，女46 例；年齡62～72 歲，平均（66.22±4.59）歲。追蹤院內(nèi)臨床結(jié)局，根據(jù)住院期間生存情況將其分為死亡組（54 例）和存活組（71 例）。本研究獲得我院倫理會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料收集

搜集兩組年齡、性別、血?dú)庵笜?biāo)[GEM Premier3000（美國）全自動(dòng)床旁血?dú)夥治鰞x檢測動(dòng)脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）、吸氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2），計(jì)算氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）]、膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)價(jià)（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）評(píng)分[8]、血清HMGB1[入院24 h 內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測，試劑盒購自美國Epitope Diagnostics公司（批號(hào)A105J06）]及EVLWI（入住重癥監(jiān)護(hù)室當(dāng)日經(jīng)肺熱稀釋法測定，6 h 測量1 次，取24 h 平均值）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic 回歸分析影響因素，受試者操作特征曲線及曲線下面積（area under curve，AUC）分析診斷價(jià)值。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料及HGMB1、EVLWI 比較

死亡組血清HMGB1 水平、EVLWI、SOFA 評(píng)分高于存活組，氧合指數(shù)低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料及HGMB1、EVLWI 比較

2.2 老年重癥肺炎合并ARDS 患者預(yù)后的影響因素分析

以老年重癥肺炎合并ARDS 患者結(jié)局為因變量（賦值：0=存活，1=死亡），將HMGB1 水平、EVLWI、SOFA 評(píng)分、氧合指數(shù)為自變量，進(jìn)行多因素分析。采用逐步法排除無關(guān)變量（入α=0.05，出α=0.10），校正年齡、性別混雜因素，結(jié)果顯示，高HMGB1 水平、高EVLWI 是老年重癥肺炎合并ARDS 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR ＞1，P ＜0.05）。見表2。

表2 老年重癥肺炎合并ARDS 患者預(yù)后的影響因素分析

2.3 HMGB1 聯(lián)合EVLWI 預(yù)測老年重癥肺炎合并ARDS 患者預(yù)后的價(jià)值分析

HMGB1、EVLWI 單獨(dú)與聯(lián)合均對(duì)老年重癥肺炎合并ARDS 患者預(yù)后有一定的診斷價(jià)值（AUC ＞0.5，P ＜0.05）。HMGB1 聯(lián)合EVLWI 預(yù)測的AUC 高于二者單獨(dú)預(yù)測（Z=2.675、2.265，P ＜0.05）。見表3、圖1。

表3 HMGB1、EVLWI 預(yù)測老年重癥肺炎合并ARDS 患者預(yù)后的效能分析

圖1 HMGB1、EVLWI 預(yù)測老年重癥肺炎合并急性呼吸窘迫綜合征患者預(yù)后的受試者操作曲線圖

3 討論

重癥肺炎可引起肺泡上皮細(xì)胞損傷，增加血管通透性，導(dǎo)致肺間質(zhì)滲液、肺容積減少和順應(yīng)性下降，進(jìn)而引起肺功能嚴(yán)重受損和持續(xù)低氧血癥，重癥肺炎所致ARDS 患者多臟器功能衰竭、死亡發(fā)生率較高[9-12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HMGB1、EVLWI 與重癥肺炎所致ARDS 患者預(yù)后存在密切關(guān)系。HMGB1 是炎癥瀑布反應(yīng)的啟動(dòng)子，在感染、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答中被激活，發(fā)揮刺激炎癥反應(yīng)、趨化、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、代謝等功能[13-14]。EVLWI 作為血管肺水程度的敏感指標(biāo)[15]，與呼吸衰竭合并膿毒癥休克患者的氧合指數(shù)和預(yù)后[16-17]、急性肺損傷患者肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白含量有關(guān)[18]。有報(bào)道顯示，HMGB1 異常激活參與急性肺損傷[19]發(fā)病過程，HMGB1 水平升高與重癥肺炎并發(fā)ARDS 及其預(yù)后有關(guān)[20]，EVLWI 被證實(shí)可作為ARDS 患者72 h 內(nèi)死亡的預(yù)測指標(biāo)[21]。

本研究多因素分析結(jié)果顯示，高EVLWI 和高水平HMGB1 是老年重癥肺炎并發(fā)ARDS 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與左智等[22]、郝金香等[23]的報(bào)道結(jié)果基本一致。推測HMGB1 參與重癥肺炎并發(fā)ARDS 患者預(yù)后不良的機(jī)制為HMGB1 通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞、炎癥因子，激活T 輔助細(xì)胞17 分泌大量白細(xì)胞介素-17，驅(qū)使中性粒細(xì)胞向感染部位浸潤，以清除病原菌，但過度激活免疫細(xì)胞和炎癥因子可導(dǎo)致肺部炎癥損傷[24-25]。其次HMGB1 通過與受體晚期糖基化終末產(chǎn)物受體、Toll 樣受體結(jié)合激活核因子-κB 通路，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加劇炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)肺損傷過程[26]，最終導(dǎo)致不良臨床結(jié)局的發(fā)生。重癥肺炎并發(fā)ARDS 死亡患者EVLWI 增高的原因可能為ARDS 發(fā)生時(shí)肺泡內(nèi)釋放大量細(xì)胞因子，刺激巨噬細(xì)胞合成分泌炎癥因子，激活中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞壞死凋亡，內(nèi)皮細(xì)胞功能失能，肺通透性增加，引起炎癥細(xì)胞和蛋白液大量滲出，導(dǎo)致肺水腫和EVLWI增高[27-28]。

本研究受試者操作曲線分析結(jié)果顯示，HMGB1聯(lián)合EVLWI 預(yù)測老年重癥肺炎并發(fā)ARDS 患者預(yù)后的AUC 為0.904，高于單獨(dú)EVLWI 和HMGB1，可能是HMGB1 升高介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可加重肺部中性粒細(xì)胞浸潤，引起肺泡內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致肺通透性增加，肺血管外水腫加劇，進(jìn)而引起患者肺功能惡化和不良結(jié)局發(fā)生[29]。

綜上，老年重癥肺炎并發(fā)ARDS 死亡患者血清HMGB1 水平、EVLWI 升高，高HMGB1 和EVLWI 與患者病情預(yù)后不良有關(guān)，二者聯(lián)合可作為預(yù)測患者預(yù)后的指標(biāo)。