魏 然 王嘉璽 姜 輝 丁 雷

北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院耳鼻喉科，北京 100078

特發(fā)性耳鳴是指患者自身感覺耳內有聲音，外周環(huán)境無聲源存在的一種主觀性感覺[1]，其發(fā)病原因不明，且發(fā)病率較高[2]。目前特發(fā)性耳鳴形成涉及生理、精神心理等多個學科，患者針對特發(fā)性耳鳴的描述具有主觀性。有學者提出特發(fā)性耳鳴的形成為神經心理模式[3]，人體大腦皮層感知到聽覺系統中異常的神經活動，將其作為重要信號，加強感知并作出應答，同時使患者產生緊張煩躁情緒。因此特發(fā)性耳鳴的嚴重性和焦慮抑郁具有較強的相關性[4-5]。另外，因特發(fā)性耳鳴尚無有效治療方法，且對患者精神心理造成負面影響，嚴重降低了患者的生活質量。

中醫(yī)論述特發(fā)性耳鳴最早見于《內經》，其中提到“耳者，宗脈之所聚也，故胃中空則宗脈虛，虛則下溜，脈有所竭者，故耳鳴”。書中著重闡述了耳鳴的病因病機，并從臟腑經絡之間的關系分析耳鳴成因，可見耳鳴的發(fā)生發(fā)展與脾胃功能關系密切。脾胃運化正常則氣血化生有源，氣血循經濡養(yǎng)清竅，耳竅聽覺功能正常。若脾胃失調，清陽不升，濁陰上犯耳竅，則清竅失養(yǎng)，產生耳鳴。此外肝木與脾土關系密切，若情志失調，肝氣郁結；或土虛木乘，脾失運化，清陽不升，痰濕困阻耳竅發(fā)為耳鳴[6]。

劉大新教授為全國第五批、北京市第四批名老中醫(yī)師承指導教師，并在耳鼻咽喉科學學術地位頗高。在關于中醫(yī)藥治療特發(fā)性耳鳴方面具有獨到的見解，臨床經驗豐富，療效顯著。本研究通過歸納整理劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴的用藥處方，借助數據挖掘方法統計劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴的用藥規(guī)律及臨床經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年1 月至2020 年8 月就診于北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院耳鼻喉科劉大新教授門診的耳鳴患者。其中包括病史收集，耳部一般檢查及主客觀聽力學檢查。

1.2 診斷標準

參照《耳鳴診治的再認識》[7]中關于特發(fā)性耳鳴的定義：指患者自覺耳內或顱內有聲音，而外周環(huán)境中無相應聲源或電刺激的存在的一種主觀癥狀。伴或不伴失眠、心煩、易怒、注意力不集中、焦慮抑郁等不良情緒。

1.3 納入標準

耳鳴為主訴，聽力正常的耳鳴患者；不限年齡、性別。

1.4 排除標準

外耳及中耳疾病、聽神經瘤、外傷等已明確病因的耳鳴；血管搏動性耳鳴、肌源性耳鳴或咽鼓管異常開放引起的耳鳴。伴有心、肝、腎等嚴重疾病、惡性腫瘤或嚴重傳染性疾病，及精神疾病。1 個月內有藥物治療的門診初診患者。

1.5 數據收集、清洗及整理

將符合要求的患者資料進行整理，用Excel 軟件錄入患者姓名、年齡、性別、就診時間、診斷、方藥。參照2020 版《中華人民共和國藥典》[8]對中藥名稱進行規(guī)范處理。

1.6 方藥統計及建立數據庫

借助Excel 2010 軟件建立劉大新教授特發(fā)性耳鳴用藥數據庫，2 位研究者對數據信息進行納入，將規(guī)范后的中藥名稱、性味歸經等信息轉化為數字，用數字F 和T 來表示，代表無和有，即藥物出現0 次或1 次。

1.7 統計學方法

提取符合納入排除標準的特發(fā)性耳鳴處方的數據資料，包括用藥頻次、性味歸經等，輸入IBM SPSS Statistics 25.0 統計軟件對特發(fā)性耳鳴中藥數據進行頻數統計，根據用藥性味歸經來繪制雷達圖。使用IBM SPSS Modeler 18.0 分析軟件，設置，最小置信度為80%，最低支持度為10%，最大前項數為5，借助Apriori 算法對特發(fā)性耳鳴中藥處方進行關聯規(guī)則及聚類分析，繪制圖形，挖掘常用藥對組合，總結萃取劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴的臨證經驗。

2 結果

本研究自2017 年1 月至2020 年8 月，共納入538 例特發(fā)性耳鳴初診患者，總收集初診處方共538 篇（復診患者處方不納入），共計使用110 味中藥，用藥頻次7678 次。

2.1 中藥頻次統計

通過IBM SPSS Statistics 25.0 統計用藥頻次，頻次≥80 次的28 味中藥見表1。其中茯苓用藥頻次最高占459 次，頻率為5.978%（頻率=單味藥用藥頻數/總體用藥頻數×100%）；頻次最少者為茯神，頻次為80 次，頻率為1.042，置信度為14.807%。這28 味中藥均為劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴的高頻用藥，包含利水滲濕藥、行氣活血藥、補氣藥、通竅藥、補血藥、補益肝腎藥、安神藥、清熱藥等。

表1 用藥頻次≥80 的中藥

2.2 中藥藥性統計

對特發(fā)性耳鳴處方中的中藥的性味歸經進行整理統計。如圖1 所示中藥的四氣頻次由高到低依次為溫、平、微寒（寒）、微溫、涼、大熱、熱，四氣以性溫及平為主（頻次分別為32 及30）。依據圖2 使用中藥的五味占比，由高到低排列為辛（甘）、苦、酸、微苦、淡、澀、咸、微甘。五味以辛（48 頻次）、甘（48 頻次）及苦（45 頻次）為主。使用中藥的歸經比例最高的為肝經（52 頻次），其次為肺、脾兩經（圖3）。

圖1 治療特發(fā)性耳鳴使用中藥的四氣分布

圖2 治療特發(fā)性耳鳴使用中藥的五味分布

圖3 治療特發(fā)性耳鳴使用中藥的歸經分布

2.3 藥物組合規(guī)律分析

2.3.1 基于關聯規(guī)則的組方規(guī)律 使用Apriori 算法，共計4194 條關聯規(guī)則，當最小支持度為10.00%、最小置信度為80.00%、最大前項為5 時，發(fā)現劉大新教授治療耳鳴處方中藥對、藥組之間潛在的相互聯系，得出關聯規(guī)則網絡圖（圖4）。通過分析，關聯性較強的中藥以行氣活血、化瘀通竅、健脾祛濕功效藥物為主。包括柴胡、白術、白芍、遠志、甘草、石菖蒲、葛根、茯苓、路路通、知母、川芎等。

圖4 中藥組合關聯規(guī)則分析圖

2.3.2 二階藥物組合關聯規(guī)則分析 二階關聯規(guī)則中支持度最高的是茯苓→柴胡，其支持度為85.316%，置信度為81.699%；置信度最高的是生龍骨→生牡蠣支持度為12.268%，置信度為98.485。其中前20 的二階關聯藥物見表2。

表2 二階藥物組合關聯規(guī)則分析

2.3.3 三階中藥組合關聯規(guī)則 三階關聯規(guī)則中支持度居前6 位的是甘草+茯苓→柴胡，白芍+柴胡→茯苓，遠志+柴胡→茯苓，甘草+柴胡→茯苓，遠志+茯苓→柴胡，白芍+茯苓→柴胡，其支持度最高為55.204%，置信度分別為82.492%、85.567%、85.069%、85.069%、86.268%、88.612%。置信度為100%的為香附+郁金→柴胡，合歡花+當歸→白芍，墨旱蓮+白術→茯苓，女貞子+白術→茯苓。前20 的三階關聯規(guī)則見表3。

表3 三階藥物組合關聯規(guī)則

2.3.4 四階中藥關聯規(guī)則 其中支持度最高的為白術+白芍+茯苓→柴胡及遠志+白芍+柴胡→茯苓組合，其次為香附+川芎+柴胡→路路通、香附+川芎+柴胡→茯苓組合，其中支持度最高為38.290%，置信度分別為89.320%、84.951%、80.392%、81.373%。支持度及置信度前20 的四階關聯規(guī)則結果見表4。

表4 四階藥物組合關聯規(guī)則

2.3.5 聚類分析 選取治療特發(fā)性耳鳴頻次≥80 次的中藥一共28 味，做聚類分析，聚類結果見表5。對于歸納出的28 味核心藥物，運用IBM SPSS Statistics 25的系統聚類方法進行聚類分析，結果可聚為5～10 類。根據藥物的性味歸經及功能主治，認為聚成5 類較為適宜。這5 類分別為聚1 類：墨旱蓮、女貞子、黃精；聚2 類：葛根、丹參、川芎、香附、路路通、柴胡、石菖蒲、甘草；聚3 類：澤瀉、薏苡仁、半夏、茯苓、白術、黨參；聚4 類：合歡皮、合歡花、白芍、郁金、當歸；聚5 類：遠志、茯神、黃柏、知母、川牛膝、梔子。見圖5。

圖5 藥物聚類譜系圖

表5 聚類成員

3 討論

特發(fā)性耳鳴在耳鼻喉科較為常見，西醫(yī)治療方法雖多，但效果欠佳[9-10]。中醫(yī)相對具有較大優(yōu)勢。然多數醫(yī)家囿于“腎開竅于耳”理論，治療上往往著重于“滋補陰腎”，忽略了脾胃功能對耳鳴產生的影響[11]。如《素問·通評虛實論》提到：“頭痛耳鳴，九竅不利，腸胃之所生也。”[12]《靈樞·口問》曰：“耳者，宗脈之所聚也，故胃中空則宗脈虛，……，故耳鳴?！币虼?，劉大新教授在治療耳鳴過程中尤其注重調整脾胃功能，臨床效果顯著[13]。由表1 顯示，劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴頻次≥80 的前14 味中藥包括茯苓、柴胡、白芍、白術、甘草、遠志、川芎、路路通、川牛膝、郁金、黨參、葛根、香附、當歸，均為疏肝健脾、活血通竅之品。如圖1、2 所示，辛溫苦、甘平藥最多，辛苦溫多為行氣通竅、活血化瘀藥的特點；甘溫平皆為補益藥特征。圖3表明劉大新教授用藥歸經比例中，肝經最高，肺、脾次之?！端貑枴の宄Ｕ笳撈吩唬骸柏赎幩咎欤莆飫訐u，目轉耳鳴。”肝失疏泄可致耳鳴，而脾為氣血生化之源，若肝氣郁結，乘克脾土，脾失升清，耳竅失養(yǎng)。或土虛木郁，氣血搏結阻塞耳竅發(fā)為耳鳴。肺與耳關系密切，《溫熱經緯·余師愚疫篇》云：“肺經之結穴在耳中，名曰龍蔥,專主乎聽?！狈螝獠蛔悖芍露Q。結合圖4 結果，劉大新教授臨床善用柴胡、郁金、路路通、香附、川芎、石菖蒲、葛根、遠志等辛溫之品，疏肝理氣，活血通竅；黨參、甘草、白術、茯苓甘溫之品，補益脾肺，燥濕化痰。體現劉大新教授通過調節(jié)肝脾肺之功能，調和氣血來治療耳鳴的學術觀點。

結合表3～4 關聯組合表明，劉大新教授整體用藥組合以柴胡為中心，柴胡，歸心包、肝、三焦、膽經，味辛、苦微寒。柴胡為疏肝解郁，行氣活血必用之品。柴胡與香附、川芎組成清代王清任《醫(yī)林改錯》中的通氣散，方中柴胡、香附、川芎辛香開竅，可增強疏肝行氣活血之力，另外，柴胡對中樞神經系統具有一定的抑制作用，有研究證明柴胡皂苷對大鼠海馬神經元癲癇樣放電中具有顯著抑制作用，并且柴胡還具有抗抑郁及腦內神經遞質調節(jié)功能，并在實驗中得到論證[14]。另外有研究表明通氣散能夠增加內耳血流量[15-16]，改善內耳微循環(huán)，并對內耳組織損傷具有顯著修復作用[17]。對藥組合中，白術和茯苓均有補益脾氣，燥濕化痰之功效。脾胃強健，清陽得升，濁陰下降，耳鳴自清。墨旱蓮、女貞子配伍組成二至丸，出自宋代醫(yī)家錢仲陽的《小兒藥證直訣》[18]，旨在補益肝腎。耳鳴日久影響睡眠，應用生龍骨-生牡蠣平肝潛陽，鎮(zhèn)靜安神[19]。

根據圖5 聚類分析結果，得到劉大新教授臨床治療特發(fā)性耳鳴藥物組合。第1 組：墨旱蓮、女貞子、黃精，本組由二至丸加減而成，旨在補氣養(yǎng)陰、補益脾腎，為劉大新教授治療氣陰兩虛型耳鳴常用藥。第2 組：葛根、丹參、川芎、香附、路路通、柴胡、石菖蒲、甘草，本組由通氣散（柴胡+香附+川芎）加減而來，佐以葛根、丹參、菖蒲、路路通等藥，具有行氣活血之功效，為劉大新教授治療氣滯血瘀證型耳鳴常用藥。第3 組：澤瀉、薏苡仁、半夏、茯苓、白術、黨參，本藥組多與四君子湯及二陳湯相合，共奏益氣健脾，滲濕化痰之功，治療脾虛濕盛證耳鳴。第4 組合歡皮、合歡花、白芍、郁金、當歸，本組藥主歸肝經，合歡花皮聯用可解郁安神，活血消腫；白芍、當歸養(yǎng)血柔肝[20]；郁金疏肝解郁，清肝熱。治療肝郁化火，伴失眠的耳鳴患者。第5 組:遠志、茯神、黃柏、知母、川牛膝、梔子，主攻滋陰清熱，安神通竅，用于治療腎陰不足，虛火上炎型耳鳴。

綜上所述，本研究通過數據挖掘提示，劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴，以補益肺脾、行氣活血、健脾滲濕、益腎通竅為原則，多選用甘平、辛溫之藥，善用補益藥，理氣藥、活血藥、祛濕藥、安神藥。組方上多選用通氣散、二至丸、四君子湯、逍遙散等隨證加減。劉大新教授[21]認為調節(jié)患者的脾胃功能，精神心理，睡眠質量是治療耳鳴的重點。研究報道耳鳴患者常伴發(fā)焦慮和抑郁狀態(tài)，而焦慮抑郁水平與特發(fā)性耳鳴的嚴重程度相關，在臨床診療中，面對特發(fā)性耳鳴患者應密切關注其精神狀態(tài)，及時予以干預[22]。劉大新教授團隊通過收集500 例耳鳴患者病例，以隱結構模型統計，發(fā)現耳鳴患者中肝郁脾虛證者最為多見[23]。再次印證劉大新教授多以疏肝健脾中藥治療耳鳴觀念的正確性。睡眠質量與特發(fā)性耳鳴發(fā)生及療效密切相關[24]，焦慮、抑郁又是特發(fā)性耳鳴患者睡眠質量的影響因素，特別對睡眠潛伏期存在影響[25]。因此特發(fā)性耳鳴患者容易出現睡眠障礙，焦慮及抑郁情緒。故治療特發(fā)性耳鳴用藥在以益氣健脾藥、疏肝理氣藥、活血通竅藥的基礎上，加以重鎮(zhèn)安神藥，也是劉大新教授治療耳鳴用藥的點睛之筆。