韓憲春

（山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤血液科，山西 太原 030013）

食管癌（esophageal cancer）是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。此病的病理類(lèi)型主要包括食管腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌（食管鱗癌）等，其中食管鱗癌最為常見(jiàn)。手術(shù)治療、放療和化療是現(xiàn)階段臨床上治療食管鱗癌的主要手段，但治療的效果不理想。因此，越來(lái)越多的醫(yī)療工作者將研究重心聚焦于尋找食管鱗癌新的治療手段方面[1]。近年來(lái)隨著腫瘤免疫治療的發(fā)展及我國(guó)免疫抑制劑研究的不斷深入，食管鱗癌逐漸步入了免疫治療時(shí)代[2]。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）是一種重要的免疫抑制分子。隨著我國(guó)PD-1 抗體藥物的問(wèn)世，PD-1 抑制劑成為了當(dāng)前國(guó)內(nèi)治療食管鱗癌的重要手段[3]。本研究將50 例晚期食管鱗癌患者作為研究對(duì)象，探討用PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合TP 方案治療晚期食管鱗癌的效果，以期為臨床上治療此病提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年6 月至2021 年6 月期間收治的50 例晚期食管鱗癌患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）食管癌診療指南[4]中關(guān)于晚期食管鱗癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查得到確診；認(rèn)知功能正常，意識(shí)清晰，無(wú)溝通障礙；其本人及其家屬均知曉本研究目的，簽署了知情同意書(shū)。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：患有其他惡性腫瘤；合并有肺栓塞、深靜脈血栓或精神疾病；存在認(rèn)知功能障礙。按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組各有患者50例。兩組患者的一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

用TP 方案（紫杉醇+ 順鉑）對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行治療，方法是：每21 d 為1 個(gè)化療周期，在1個(gè)化療周期的第1 天，為患者靜脈滴注135 mg/m2的紫杉醇（生產(chǎn)廠(chǎng)家：海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20083957）。在1 個(gè)化療周期的第2 天，為患者靜脈滴注75 mg/m2的順鉑（生產(chǎn)廠(chǎng)家：錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H21020212）。共治療2 個(gè)療程（即2 個(gè)化療周期）。用PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合TP 方案（用藥方案同上）治對(duì)觀(guān)察組患者進(jìn)行治療。本研究所用的PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑為帕博利珠單抗（生產(chǎn)廠(chǎng)家：MSD Ireland ；批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20180019），其用法是：以固定劑量靜脈滴注，每次用藥200 mg，每3 周用藥1 次，共用藥2 次。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀(guān)察指標(biāo)

治療前后，比較兩組患者血清糖類(lèi)抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、 癌胚抗原（carcinoembryonic antige，CEA）和鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）的水平。上述指標(biāo)的檢測(cè)方法是：采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理（離心機(jī)轉(zhuǎn)速為3000 r/min，離心時(shí)間為10 min），分離出血清并將其置于-20℃的冰柜中保存待檢。采用全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清中CA199、CEA、SCC 的水平，嚴(yán)格按照試劑盒的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)所用的儀器和試劑盒均由美國(guó)貝克曼公司生產(chǎn)。比較兩組患者的近期療效。依據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]用完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、 穩(wěn)定（stability diseas，SD）、進(jìn)展（progressive disease，PD）評(píng)估其療效。CR ：治療后患者的腫瘤病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且該療效維持的時(shí)間≥4 周。PR ：治療后患者的腫瘤病灶縮小＞30%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且該療效維持的時(shí)間≥4 周。SD ：治療后患者的腫瘤病灶縮小≤30% 或增大＜20%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且該療效維持的時(shí)間≥4 周。PD ：治療后患者的腫瘤病灶增大≥20 或出現(xiàn)新病灶?？陀^(guān)有效率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。比較兩組患者用藥后發(fā)生不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用% 表示，用χ2 檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CA199、CEA、SCC的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CA199、CEA、SCC 的水平均低于治療前，且觀(guān)察組患者血清CA199、CEA、SCC 的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（± s）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（± s）

注：*與本組治療前相比，P ＜0.05。

組別血清CA199（U/mL）血清CEA（ng/mL）血清SCC（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀(guān)察組（n=25）263.51±55.1262.83±7.93*161.25±36.1652.13±14.39*7.03±1.222.65±0.65*對(duì)照組（n=25）270.12±54.49138.61±33.15*163.05±35.2284.74±24.82*7.11±1.254.25±0.75*t 值0.42611.1160.1785.6830.2298.061 P 值0.672＜0.0010.859＜0.0010.820＜0.001

2.2 兩組患者近期療效的比較

治療后，觀(guān)察組患者治療的客觀(guān)有效率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者近期療效的比較

2.3 用藥后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

用藥后，兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 用藥后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

在腫瘤的免疫治療中，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Checkpoint inhibitors）的臨床研究較為成熟和充分，且應(yīng)用最為廣泛。此類(lèi)藥物主要分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是以PD-1 為代表的腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑，另一類(lèi)是目前尚處于臨床研究階段的腫瘤免疫檢查點(diǎn)激活劑[5]。免疫檢查點(diǎn)是一類(lèi)免疫抑制性分子，可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度，從而避免正常組織受到損傷和破壞。免疫檢查點(diǎn)療法是指通過(guò)共抑制或共刺激信號(hào)等一系列途徑調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞的活性，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞的一種治療方法[6]。本研究的結(jié)果顯示，治療后觀(guān)察組患者血清CA199、CEA、SCC 的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說(shuō)明，用PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合TP 方案治療晚期食管鱗癌能顯著降低患者血清腫瘤標(biāo)志物的水平。PD-1 作為免疫球蛋白家族成員，可激活抑癌基因PTEN，調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞的活性。本研究中所用的帕博利珠單抗屬于PD-1 通路阻斷劑。研究證實(shí)，用常規(guī)化療藥物聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期癌癥的效果較好[7]。這與本研究的結(jié)果基本相符。此外，帕博利珠單抗還可對(duì)免疫系統(tǒng)起到刺激作用，促進(jìn)免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[8-9]。

本研究的結(jié)果證實(shí)，用PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合TP 方案治療晚期食管鱗癌的效果顯效，能降低患者血清CA199、CEA、SCC 的水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，且治療的安全性較高。