胡家清

（保山市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 保山 678000）

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精因素和其他明確的損肝因素外由其他因素導(dǎo)致的以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。此病是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。近年來，隨著全球范圍內(nèi)肥胖及其相關(guān)代謝綜合征發(fā)病率的升高，NAFLD 已成為一種常見的疾病。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，NAFLD 在成年人中的發(fā)病率高達(dá)10% ～30%。NAFLD 患者中有10% ～20% 的患者為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者，而NASH 患者10 年內(nèi)肝硬化的發(fā)病率高達(dá)25%[1]?，F(xiàn)有的資料表明，NAFLD 是誘發(fā)2 型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）是脂肪組織脂解的產(chǎn)物。人體若長期處于高FFA 的狀態(tài)，可激活細(xì)胞內(nèi)多種應(yīng)激敏感信號(hào)通路，而這些信號(hào)通路的激活與胰島素抵抗及胰島β 細(xì)胞功能受損的發(fā)生密切相關(guān)[3-4]。報(bào)道稱，血清FFA 水平的升高可導(dǎo)致或加重胰島素抵抗，最終可誘發(fā)糖尿病[5]。本文主要是探討用阿昔莫司對(duì)NAFLD 患者進(jìn)行降FFA 治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年2 月至2021 年1 月我院收治的144 例NAFLD 患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[1]中關(guān)于NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；認(rèn)知功能正常且病歷資料完整；自愿參與本研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：對(duì)本研究中所用的藥物過敏或?qū)τ盟幍囊缽男圆?；存在?yán)重的心、腦、肺、腎等器官功能障礙；處于妊娠期或哺乳期。在這些患者中，有男性86 例，女性58 例；其年齡為48 ～66 歲，平均年齡為（56.76±6.89）歲；其體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）為23.7 ～30.4，平均BMI 為27.65±1.40 ；其中，合并有高血壓、冠心病、有吸煙史的患者分別有84 例、53 例、66 例。隨機(jī)將其分為對(duì)照組（n=72）和試驗(yàn)組（n=72）。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

為兩組患者均采用多烯磷脂酰膽堿膠囊〔生產(chǎn)企業(yè)：賽諾菲（北京）制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20059010 ；規(guī)格：228 mg/ ?！尺M(jìn)行治療，其用法是：口服，每次服2 粒，每天服3 次。在此基礎(chǔ)上，用阿昔莫司（生產(chǎn)企業(yè)：魯南貝特制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20010769 ；規(guī)格：0.25 g/ 粒）對(duì)試驗(yàn)組患者進(jìn)行降FFA 治療，其用法是：口服，每次服1 粒，每天早晚各服1 次。兩組患者均連續(xù)用藥12 w。在用藥期間囑患者保持良好的生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣，積極控制體重。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后，比較兩組患者血清FFA 及血脂的水平。血脂指標(biāo)包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、 甘 油 三 酯（triacylglycerol，TG）、 低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。 檢測方法是：采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理，分離出血清。采用全自動(dòng)生化分析儀測定血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C 的水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中FFA 的水平。治療前后，比較兩組患者的肝功能指標(biāo)及胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model a s s e s s m e n t f o r i n s u l i n r e s i s t a n c e，H O M AIR）。肝功能指標(biāo)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma glutamyl transpeptidase，GGT）。 檢測方法是：采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理，分離出血清。采用全自動(dòng)生化分析儀測定血清中AST、ALT、GGT 的水平，采用Beckman Coulter Unicel Dxl 800 型免疫分析儀及電化學(xué)發(fā)光法測定血清中空腹胰島素（fasting serum lisulin，F(xiàn)INs）的水平，并根據(jù)該指標(biāo)計(jì)算HOMA-IR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血清FFA 及血脂水平的比較

治 療 前， 兩 組 患 者 血 清FFA、TC、TG、LDL-C、HDL-C 的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者血清FFA、TC、TG、LDL-C 的水平均低于對(duì)照組患者，其血清HDL-C 的水平高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者血清FFA 及血脂水平的比較（mmol/L，± s）

表2 治療前后兩組患者血清FFA 及血脂水平的比較（mmol/L，± s）

組別血清TC血清TG血清LDL-C血清HDL-C血清FFA治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=72） 4.94±1.02 3.01±0.16 1.97±0.65 1.53±0.42 3.27±0.27 2.57±0.41 1.05±0.11 1.09±0.16 0.94±0.14 0.61±0.19試驗(yàn)組（n=72） 4.83±0.88 2.65±0.72 2.08±0.92 1.35±0.37 3.19±0.31 2.31±0.56 1.07±0.23 1.21±0.31 0.99±0.25 0.42±0.28 t 值0.6932.991-0.8292.7291.6513.179-0.666-2.918-1.4812.758 P 值0.4900.0030.4090.0070.1010.0020.5070.0040.1420.007

2.2 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)及HOMAIR 的比較

治療前， 兩組患者血清AST、ALT、GGT的水平及MOMA-IR 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者血清AST、ALT、GGT 的水平和MOMA-IR 均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)及HOMA-IR 的比較（± s ）

表3 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)及HOMA-IR 的比較（± s ）

ST（U/L）血清ALT（U/L）血清GGT（U/L）HOMA組別血清A-IR治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=72）102.6±29.2 74.5±11.290.1±35.770.7±15.190.7±19.856.1±20.71.64±0.241.15±0.11試驗(yàn)組（n=72）95.7±32.962.3±7.288.5±21.764.6±10.192.2±21.145.8±23.21.59±0.180.89±0.09 t 值1.3117.7740.3252.849-0.4392.8111.41415.523 P 值0.192＜0.0010.7460.0050.6610.0060.159＜0.001

3 討論

NAFLD 包括單純性脂肪肝、NASH 及其相關(guān)性肝硬化[6]。NAFLD 除了可導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌外，還可影響其他慢性肝病的進(jìn)展，并可參與2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。NAFLD的發(fā)生通常與患者體重超標(biāo)、血脂異常及存在胰島素抵抗有關(guān)[7]。《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010 年修訂版）》推薦采用多烯磷脂酰膽堿等藥物對(duì)NAFLD 患者進(jìn)行保肝、抗炎及防治肝炎和肝纖維化等治療。另外，有效地控制此病患者的體重也十分關(guān)鍵。本研究所用的多烯磷脂酰膽堿膠囊的主要成分為多烯磷脂酰膽堿。用此藥治療NAFLD 可直接為患者補(bǔ)充外源性磷脂成分，促使其體內(nèi)的多聚不飽和磷脂酰膽堿結(jié)合到肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中，從而對(duì)肝細(xì)胞的再生和重構(gòu)起到促進(jìn)作用，并能明顯改善肝組織內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)的跨膜過程，增加肝細(xì)胞內(nèi)磷脂依賴性酶的活性[8]。阿昔莫司是一種煙酸類衍生物，其在進(jìn)入人體后可作用于脂肪細(xì)胞上的煙酸受體GPR109a，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，使環(huán)腺苷酸的濃度降低。此藥還可對(duì)蛋白激酶A 產(chǎn)生抑制作用，使其對(duì)激素敏感性脂肪酶、三酰甘油脂肪酶的磷酸化作用減弱，從而可抑制脂肪組織釋放FFA，使FFA 進(jìn)入肝臟減少，抑制TG、LDL-C 的合成，進(jìn)而可改善血脂的水平[9-10]。FFA 是參與TG 的合成與代謝、胰島素抵抗、代謝綜合征發(fā)生的共同通路信號(hào)點(diǎn)，故降低NAFLD 患者血清FFA 的水平可顯著改善其糖脂代謝紊亂[11]。

本研究的結(jié)果證實(shí)，用阿昔莫司對(duì)NAFLD 患者進(jìn)行降FFA 治療的效果顯著，能有效地改善其血脂的水平及肝功能指標(biāo)，減輕其胰島素抵抗。