徐維瑋 郭錦洲 任貴生 趙 亮 陳文萃 劉志紅 黃湘華

目前以硼替佐米為主的第一代蛋白酶體抑制劑是暫無(wú)法行自體外周血干細(xì)胞移植(ASCT)的系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性的首選治療方案[12]。硼替佐米需靜脈或皮下注射給藥,且神經(jīng)毒性發(fā)生率高達(dá)30%～60%,因周圍神經(jīng)病變停藥的比例為18%～30%[3-4]。第二代蛋白酶體抑制劑伊沙佐米,為口服制劑,其對(duì)蛋白酶體胰凝乳蛋白酶β5亞單位的高選擇性和高抑制活性與硼替佐米相似[5]。研究表明,伊沙佐米聯(lián)合地塞米松或伊沙佐米聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松對(duì)初治及復(fù)發(fā)難治、干細(xì)胞移植后的多發(fā)性骨髓瘤(MM)具有可靠療效,且耐受性[6-7]。但目前關(guān)于伊沙佐米治療AL型淀粉樣變性的研究較少[8],國(guó)內(nèi)缺少相關(guān)研究。本文觀察18例難治復(fù)發(fā)的AL型淀粉樣變性患者使用伊沙佐米聯(lián)合地塞米松(ID)方案的療效及安全性。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象本研究納入2018年7月至2020年9月間在國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心使用ID方案的難治性(16例)和復(fù)發(fā)性(2例)AL型淀粉樣變性患者,共18例。復(fù)發(fā)和難治性AL型淀粉樣變性均參照《系統(tǒng)性淀粉樣變性診斷和治療指南(2021年修訂)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。

治療方案所有患者均接受ID方案治療,標(biāo)準(zhǔn)用法[9]為口服伊沙佐米4 mg/d,第1天(d1)、第8天(d8)、第15天(d15);口服地塞米松40 mg/d,d1、d8、d15、d22,d28為1個(gè)周期。估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 ml/(min·1.73m2)的患者伊沙佐米的起始劑量為3 mg/周,地塞米松的劑量可根據(jù)患者的副反應(yīng)調(diào)整。所有患者納入不良反應(yīng)觀察,治療3療程以上患者納入療效分析。

觀察指標(biāo)觀察患者起病時(shí)以及ID治療前后臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),包括血游離輕鏈、血清免疫固定電泳、血常規(guī)(血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板)、血生化(血清肌酐、尿素氮、血清白蛋白、堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、eGFR)、24h尿蛋白定量、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(TnT)等。超聲測(cè)肝右肋下最大斜徑、心臟超聲測(cè)室間隔厚度。根據(jù)以上指標(biāo)評(píng)估療效。

相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及定義AL型淀粉樣變性的診斷、器官受累標(biāo)準(zhǔn)以及血液學(xué)和器官反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中國(guó)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南[10],并按照《Mayo 2012分期系統(tǒng)》將患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,主要療效評(píng)價(jià)根據(jù)血液學(xué)反應(yīng)和器官反應(yīng)。血液學(xué)反應(yīng)分為嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、較好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。器官(腎臟、心臟肝臟)反應(yīng)分為緩解、SD和PD。

總體生存期:從ID治療開始至任何原因?qū)е碌乃劳鰰r(shí)間(月)?？傮w生存率：從ID治療開始至研究節(jié)點(diǎn)生存的概率(%)。無(wú)進(jìn)展生存期:從ID治療開始至血液學(xué)或器官進(jìn)展或任何原因?qū)е碌乃劳鰰r(shí)間(月)。無(wú)進(jìn)展生存率：從ID治療開始至研究節(jié)點(diǎn)未出現(xiàn)血液學(xué)或器官進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅母怕?%)。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)不良反應(yīng)常見術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)《CTCAE v4.0》。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用《SPSS 26》統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,以t檢驗(yàn)進(jìn)行組間對(duì)比,不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示?；颊呱鏁r(shí)間采用Kaplan-Meier生存曲線評(píng)估。Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行組間對(duì)比,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料18例患者一般資料和ID治療前基線資料如表1所示。根據(jù)Mayo 2012分期,起病時(shí)的心臟受累情況為:Ⅰ期7例(38.89%)Ⅱ期3例(16.67%),Ⅲ期4例(22.22%),Ⅳ期2例(11.11%),2例患者缺失起病時(shí)心臟受累數(shù)據(jù)。1例入組時(shí)為Ⅲ期患者在ID治療起始的數(shù)據(jù)缺失。1例患者在前期治療過(guò)程中從Ⅰ期進(jìn)展至Ⅱ期。

表1 18例患者一般情況及ID治療前基線資料

療效分析

血液學(xué)反應(yīng) 入組的18例患者中,1例治療不到1療程即失訪,2例患者在ID方案治療不到1療程即死亡,其中1例有風(fēng)濕性心臟病,心臟瓣膜病病史,因心臟瓣膜疾病死亡,另1例患者透析后猝死。其余15例患者療效分析如下:3例起病時(shí)血游離輕鏈< 20 mg/L,且在接受ID治療后無(wú)進(jìn)展,無(wú)法判定血液學(xué)反應(yīng)情況,未列入血液學(xué)療效統(tǒng)計(jì)，另12例血液學(xué)反應(yīng)如圖1所示。其中血液學(xué)反應(yīng)sCR 1例、PR 1例、PD 1例、SD 9例。2例患者前期治療未使用過(guò)蛋白酶體抑制劑, 有1例經(jīng)ID治療后獲得sCR,血液學(xué)反應(yīng)率50%。3例曾對(duì)硼替佐米治療血液學(xué)有反應(yīng)的患者中,有1例接受ID方案1周期后曾短暫出現(xiàn)受累輕鏈下降,但次月再次出現(xiàn)進(jìn)展,其余2例均未獲得血液學(xué)反應(yīng)。而硼替佐米治療無(wú)效的7例患者中,有1例在ID方案治療后血液學(xué)PR。

器官反應(yīng) 15例患者中有10例心臟受累,14例腎臟受累(3例在開始ID治療時(shí)已達(dá)到終末期腎病),4例肝臟受累。ID治療后器官反應(yīng)如圖1所示。

圖1 伊沙佐米聯(lián)合地塞米松治療器官反應(yīng)率sCR：嚴(yán)格意義的完全緩解；CR：完全緩解；VGPR：較好的部分緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病進(jìn)展

存活及進(jìn)展情況使用ID治療后總體生存率及血液學(xué)無(wú)進(jìn)展生存率如圖2所示,尚未達(dá)到中位總體生存期及中位無(wú)進(jìn)展生存期,1年總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別是71.4%和71.8%。對(duì)出現(xiàn)血液學(xué)或器官進(jìn)展患者和病情穩(wěn)定患者ID治療周期以及治療基線各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比(表2),雖然疾病進(jìn)展患者ID治療周期略短,開始ID治療前受累輕鏈、心臟及腎臟受累指標(biāo)均較疾病無(wú)進(jìn)展患者略高,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖2 15例納入療效分析的患者總體生存率(A)及無(wú)進(jìn)展生存率(B)曲線圖

表2 ID治療后無(wú)進(jìn)展和進(jìn)展患者基線指標(biāo)

不良反應(yīng)18例患者在接受ID方案治療中總體不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性良好(表3)。其中,血液學(xué)不良反應(yīng)以貧血常見,非血液學(xué)不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)較常見。1例在病程中出現(xiàn)哮喘,與治療之間的關(guān)系不明確,1例出現(xiàn)水腫,未觀察到周圍神經(jīng)病變。2例患者發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)。

表3 伊沙佐米聯(lián)合地塞米松方案相關(guān)的不良反應(yīng)[n(%)]

討 論

伊沙佐米作為第二代蛋白酶體抑制劑,在MM和AL型淀粉樣變性的治療中均表現(xiàn)出可靠的療效。TOURMALINE-MM系列研究分別對(duì)新診斷、復(fù)發(fā)難治以及ASCT后使用伊沙佐米維持治療的MM患者進(jìn)行了研究,證實(shí)伊沙佐米聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松組較安慰劑聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松組均有更好的療效[11-14]。表4概括了為本研究及其他伊沙佐米治療AL型淀粉樣變性研究,伊沙佐米治療均可達(dá)到一定的血液學(xué)及器官反應(yīng)率,療效確切[9,15]。此外,有ID方案治療復(fù)發(fā)性AL型淀粉樣變性的3期臨床研究因未達(dá)主要終點(diǎn)提前結(jié)束,但可觀察到血液學(xué)反應(yīng)率達(dá)53%[9]。

表4 伊沙佐米治療系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性研究對(duì)比

本研究觀察了我中心18例接受ID方案治療的難治復(fù)發(fā)性AL型淀粉樣變性患者,血液學(xué)反應(yīng)率16.67%,75%血液學(xué)維持穩(wěn)定,心臟及腎臟反應(yīng)率為20%及18.18%,分別有20%及54.55%患者維持心臟及腎臟情況穩(wěn)定,且發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展組較無(wú)進(jìn)展組心臟及腎臟基線指標(biāo)較差、血游離輕鏈高,但數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。已有研究證實(shí)NT-proBNP、iFLC、TnT高,eGFR低,尿蛋白水平>5 g/24h等為預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素,與總體生存期更差有關(guān)[16]。推測(cè)危險(xiǎn)因素少的患者使用ID更可能獲益,需增加不同危險(xiǎn)分層患者入組分析驗(yàn)證。此外,研究表明難治性AL型淀粉樣變性較復(fù)發(fā)性預(yù)后更差[17-18],而本研究入組病例有88.89%為難治性,11.11%為復(fù)發(fā)性,難治性患者比例高可能為治療反應(yīng)率低的原因。有文獻(xiàn)表明未使用過(guò)蛋白酶體抑制劑的患者對(duì)伊沙佐米治療反應(yīng)率更高[9],但本研究未使用硼替佐米患者僅2例,后續(xù)需增加入組病例,比較前期治療方案中有無(wú)蛋白酶體抑制劑的患者治療反應(yīng)。此外,本研究中對(duì)硼替佐米有反應(yīng)者ID治療后死亡率33.3%(1/3),無(wú)反應(yīng)者死亡率42.86%(3/7)。但由于硼替佐米有反應(yīng)患者僅3例,且ID治療反應(yīng)不一,未分析硼替佐米療效與伊沙佐米療效的相關(guān)性。

ID治療不良反應(yīng)發(fā)生率較低,程度均較輕,3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率16.67%,未見神經(jīng)毒性。有2例患者使用ID方案治療不到1周期即死亡,其中1例死于心臟瓣膜病,另1例起病時(shí)Mayo分期為Ⅲ期,加用ID方案時(shí)已開始透析,在透析后猝死,當(dāng)時(shí)未做檢查,死因不明確。有文獻(xiàn)報(bào)道蛋白酶體抑制劑可導(dǎo)致心肌細(xì)胞蛋白酶體活性降低,影響心肌細(xì)胞的蛋白質(zhì)降解,從而引起心臟毒性,導(dǎo)致心功能下降[19],也有ID導(dǎo)致心力衰竭的個(gè)案報(bào)道[20]。該患者起病時(shí)即心臟受累較嚴(yán)重,尚不能確定ID與患者死亡的關(guān)系,但后續(xù)使用中應(yīng)增加對(duì)ID心臟毒性的觀察。已有研究也均觀察到,ID治療的不良反應(yīng)相對(duì)在可耐受及可控范圍內(nèi),大部分可以通過(guò)對(duì)癥治療緩解。相較硼替佐米,ID對(duì)神經(jīng)細(xì)胞HtrA2/Omi無(wú)明顯抑制作用,因此神經(jīng)毒性發(fā)生率極低,文獻(xiàn)報(bào)道的1～2級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率約27%,3～4級(jí)約2%,與對(duì)照組均相似[13,21]。本研究前期有16例患者使用硼替佐米,其中有1例因外周神經(jīng)病變3級(jí)而調(diào)整治療方案,2例外周神經(jīng)病變1～2級(jí),這些患者在使用ID治療后均未出現(xiàn)神經(jīng)毒性。

本研究ID有效率不及文獻(xiàn)報(bào)道,可能因?yàn)槿虢M患者風(fēng)險(xiǎn)因素較多。入組患者中Mayo分期Ⅲ期以上者達(dá)37.5%,而Sanchorawala等[9]的研究中僅4%,且本研究尿蛋白、血清肌酐水平均高于文獻(xiàn)治療組基線水平。在對(duì)ASCT治療后MM予ID維持治療的研究中也觀察到,ID的主要治療效果在于降低了疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn),延長(zhǎng)ASCT后PFS時(shí)間。本研究也觀察到大部分患者在ID治療后可維持無(wú)進(jìn)展生存,出現(xiàn)進(jìn)展的患者占53.5%。本研究觀察時(shí)間有限,病例數(shù)較少,ID治療周期少,后續(xù)需進(jìn)行前瞻性研究,對(duì)入組患者根據(jù)危險(xiǎn)因素分組后進(jìn)一步比較ID對(duì)于疾病緩解及前期療效的維持作用。

綜上所述,本研究表明ID治療AL型淀粉樣變性有一定療效,尤其在維持病情穩(wěn)定上有著較為明顯的效果。ID治療的不良反應(yīng)大部分可耐受及可控。此外,伊沙佐米的口服劑型及低神經(jīng)毒性也可提高患者的依從性。因此,有神經(jīng)系統(tǒng)受累或出現(xiàn)硼替佐米神經(jīng)毒性以及需要口服藥物治療患者均可選擇ID方案。而無(wú)蛋白酶體抑制劑使用史者在ID治療后獲得反應(yīng)的可能更大,危險(xiǎn)因素較多者在ID治療后出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的概率更高。可在中國(guó)人群中對(duì)ID療效進(jìn)一步研究,分析ID在AL型淀粉樣變性長(zhǎng)期生存及病情進(jìn)展的作用及影響ID療效的因素,將 ID方案更好的應(yīng)用在治療AL型淀粉樣變性中。