鄭光毅 洪大情 李貴森 何敬東 張 萍 張振華 鄧 菲 魏錦曦 何 東 周蓮卉 楊冬梅0 張 燕 薛 痕

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)患者最常見的并發(fā)癥之一,也是CKD患者發(fā)生心血管事件的獨立危險因素[1]。補充鐵劑和紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)是糾正腎性貧血的常用治療手段。然而,臨床上存在部分鐵過載的維持性血液透析(MHD)患者,他們由于自身鐵代謝調(diào)節(jié)的異常或者不合理的補鐵治療,導(dǎo)致鐵在體內(nèi)過度蓄積。據(jù)報道,使用ESAs和靜脈鐵劑治療的透析患者,鐵過載發(fā)生率可高達(dá)84%,并且有30%的患者肝鐵負(fù)荷可達(dá)到血色素沉積的程度[2]。過度蓄積的鐵會增加患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng),加重貧血[3];增加感染及心血管事件發(fā)生的風(fēng)險,使患者的死亡率增高[4]。羅沙司他上市以來,已有多項研究結(jié)果證實,可有效糾正透析或非透析CKD患者腎性貧血[5-6]。那么,對于鐵過載的MHD腎性貧血患者,羅沙司他是否能夠有效地改善其腎性貧血?目前尚缺乏針對性研究。為此,本研究前瞻性收集了96例MHD腎性貧血患者資料,分析不同鐵代謝狀態(tài)下使用羅沙司他糾正貧血的療效和安全性。

對象和方法

研究對象選取2019年8月至2020年9月四川省10個透析中心的MHD腎性貧血患者為研究對象,共納入資料齊全符合入選條件的患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)成年男性血紅蛋白(Hb)<130 g/L,女性Hb <120 g/L;(2)年齡>18歲;(3)正在接受維持性血液透析至少3個月的CKD患者;(4)干體重≥45 kg。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有由CKD以外的疾病引起的任何其他貧血,例如地中海貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血、純紅細(xì)胞再生障礙、骨髓增生異常綜合征等;(2)惡性腫瘤患者;(3)合并明顯感染;(4)無法完成隨訪研究的患者。促紅細(xì)胞生成素(EPO)抵抗的定義為EPO治療≥3個月,治療劑量≥300 IU/(kg·周),而Hb<110 g/L。本試驗獲得參加研究的各透析中心倫理委員會批準(zhǔn),所有參試者均簽署知情同意書(臨床試驗注冊號:ChiCTR1900025765)。

研究設(shè)計本研究為前瞻性臨床研究。根據(jù)受試者治療前血清鐵蛋白(SF)水平分為SF正常組(SF≤500 ng/L)和鐵過載組(SF>500 ng/L)[7]。試驗期間,患者可繼續(xù)使用降壓藥物、磷結(jié)合劑、鈣制劑、鈣敏感受體激動劑,參考Provenzano等[8]的研究,停用鐵劑,禁用已知會影響Hb濃度的藥物,如人重組促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)、雄激素、免疫抑制劑。羅沙司他每周3次口服給藥,療程12周。起始劑量:體重45～60 kg每次100 mg;體重60～160 kg則每次120 mg。若正在接受EPO治療的患者必須有適當(dāng)?shù)耐Ｋ幤?如3次/周EPO治療,停藥3d;如1次/周EPO治療,停藥7d)。根據(jù)Hb水平對羅沙司他的劑量進(jìn)行調(diào)整(表1),使Hb水平達(dá)到并維持在110～120 g/L,最大限度地降低對輸血的需求。

表1 羅沙司他劑量調(diào)整方案

研究藥物羅沙司他膠囊:美國FibroGen公司(批準(zhǔn)文號:EHJ-GAS0018321),規(guī)格50 mg/粒、20 mg/粒。

血清學(xué)指標(biāo)測定治療前及治療結(jié)束時,抽取外周靜脈血,檢測Hb、SF、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(IBIL)、直接膽紅素(DBIL)、血鉀等指標(biāo)。

療效評估12周時兩組Hb水平和鐵代謝指標(biāo)較基線的變化值。不良反應(yīng)包括消化道不良反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂、肝功能損害,過敏反應(yīng)等。

統(tǒng)計學(xué)方法采用《SPSS 25.0》軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示;組間比較采用獨立樣本t檢驗(正態(tài)分布)或Wilcoxon秩和檢驗(非正態(tài)分布);羅沙司他治療前后檢測指標(biāo)采用配對樣本t檢驗(正態(tài)分布)或Wilcoxon符號秩檢驗(非正態(tài)分布);計數(shù)資料采用頻數(shù)及率描述,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

受試者基本情況96例患者中男性52例(54.2%)、女性44例(45.8%),平均年齡為54±15歲,54例患者SF≤500 ng/L,42例患者SF>500 ng/L。兩組基線指標(biāo)相較,SF正常組高血壓腎病患者少于鐵過載組(0vs11.9%,P=0.014),SF正常組患者干體重更低(53vs58 kg,P=0.018),兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 96例患者一般臨床資料

Hb的變化口服羅沙司他治療后,SF正常組平均Hb由92±15 g/L增至105±14 g/L,鐵過載組平均Hb由88±20 g/L增至102±20 g/L,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;治療前后兩組間Hb水平差異無顯著性。兩組患者Hb變化情況見圖1。

圖1 兩組受試者治療前后Hb水平變化Hb:血紅蛋白;SF:血清鐵蛋白

羅沙司他治療12周,SF正常組平均Hb增加了13±14 g/L,鐵過載組平均Hb增加了13±17 g/L,兩組受試者平均Hb變化量的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.897)。

鐵代謝的變化兩組羅沙司他治療后血清鐵蛋白水平均較治療前顯著下降,而總鐵結(jié)合力水平顯著升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者治療前后TSAT比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

羅沙司他治療12周,兩組患者的SF和TIBC改變量存在差異(P<0.05),提示不同基礎(chǔ)鐵代謝狀態(tài)下羅沙司均能降低MHD患者SF水平,升高TIBC且保持TSAT穩(wěn)定,但鐵過載組SF下降幅度更大,TIBC上升幅度較小(表3)。

表3 治療前后的鐵代謝指標(biāo)比較

按羅沙司他治療后Hb<100 g/L和Hb≥100 g/L分組,對兩組患者基線鐵代謝指標(biāo)進(jìn)行對比分析,發(fā)現(xiàn)≥100 g/L組患者的SF水平較<100 g/L組患者低(P=0.019),TIBC水平更高(P<0.001),而TSAT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.102)。

鐵過載合并EPO抵抗的腎性貧血患者Hb及鐵代謝變化本研究中鐵過載組有16例EPO抵抗患者,口服羅沙司他治療12周,Hb平均水平由77±14 g/L升至96±22 g/L(圖2A),SF由819.55(560.73,1469.60)ng/ml降至623.38(444.32,1073.64)ng/ml(圖2B),TIBC由35.85(32.83,37.73)μmol/L增至51.20(41.45,52.13)μmol/L(圖2C),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。TSAT平均水平由49.16%(39.91%,60.44%)降至44.02%(36.42%,55.82%)(圖2D),差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 鐵過載合并EPO抵抗患者羅沙司他治療前后實驗室指標(biāo)變化Hb:血紅蛋白;SF:血清鐵蛋白;TIBC:總鐵結(jié)合力;TSAT:轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度;EPO:促紅細(xì)胞生成素;A:治療前后Hb水平變化;B:治療前后SF水平變化;C:治療前后TIBC水平變化;D:治療前后TSAT水平變化

安全性評估所有患者均完成本試驗,其中SF正常組1例胃腸道反應(yīng),鐵過載組2例有胃腸道反應(yīng),1例出現(xiàn)高鉀血癥;兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。胃腸道不良反應(yīng)主要包括腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐,程度多為輕、中度,經(jīng)干預(yù)后癥狀可消失或改善。1例患者于治療4周和8周時出現(xiàn)高鉀血癥(血鉀分別為6.11 mmol/L和5.48 mmol/L),予以常規(guī)降鉀治療后恢復(fù)正常。

討 論

腎性貧血是各種腎臟病致腎功能惡化,腎臟生成EPO不足及血漿中有害物質(zhì)干擾紅細(xì)胞生成,縮短紅細(xì)胞壽命導(dǎo)致的貧血。鐵是人體Hb合成的重要原料,在胃腸道吸收、由轉(zhuǎn)鐵蛋白運輸、以鐵蛋白形式儲存。SF和TSAT是最常用的評估鐵狀態(tài)的指標(biāo)。鐵蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯受到鐵調(diào)節(jié)蛋白1(IRP1)調(diào)控,當(dāng)細(xì)胞中鐵含量高時,IRP1能使鐵蛋白高效表達(dá);而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵水平低時,IRP1會導(dǎo)致鐵蛋白表達(dá)降低。因此,SF是反映患者體內(nèi)鐵負(fù)荷情況的主要指標(biāo)[9]。鐵的利用需要轉(zhuǎn)鐵蛋白協(xié)助運輸,TIBC是血清轉(zhuǎn)鐵蛋白能結(jié)合的最大鐵量,反映的是轉(zhuǎn)鐵蛋白的實際水平;TSAT是指血液循環(huán)中蛋白結(jié)合鐵的百分比,反映體內(nèi)可利用鐵的數(shù)量。

鐵代謝紊亂是MHD患者發(fā)生貧血的重要原因之一。無論是絕對性鐵缺乏(鐵儲備減少,循環(huán)中鐵濃度降低)還是功能性鐵缺乏(儲存鐵不低,但循環(huán)鐵濃度降低)都可導(dǎo)致紅細(xì)胞合成障礙。MHD患者可因凝血機制異常、反復(fù)血液凈化管路失血以及食欲差等導(dǎo)致絕對性缺鐵。此外,CKD患者由于機體微炎癥反應(yīng)和腎臟功能下降,體內(nèi)鐵調(diào)素水平異常升高,可導(dǎo)致鐵利用障礙,出現(xiàn)功能性缺鐵[10]。對于絕對性鐵缺乏的腎性貧血患者,補充鐵劑可以改善貧血,減少ESAs使用劑量,但對于功能性缺鐵的患者,補鐵治療對于貧血糾正幫助不大反而增加了鐵過載的風(fēng)險[11]。鐵過載會造成嚴(yán)重的并發(fā)癥,包括自由鐵通過促進(jìn)活動性氧化物的產(chǎn)生[3],損傷肝細(xì)胞造成肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化;通過損傷人內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[12];通過抑制淋巴細(xì)胞的增殖,從而影響人體免疫系統(tǒng)[13]。因此,日本透析協(xié)會發(fā)布的指南對靜脈鐵劑的潛在毒性提出了警告[14],改善全球腎臟病預(yù)后組織也指出鐵化合物可能造成鐵過載及氧化應(yīng)激等不良反應(yīng),并提出TSAT上限為30%,SF為500 ng/L[15]。

羅沙司他是一種口服的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI),它能夠維持HIF的穩(wěn)定,上調(diào)EPO和EPO受體的表達(dá),增加鐵的吸收及利用,從而改善腎性貧血。以往的研究報道顯示,相比于rHuEPO，羅沙司他治療MHD患者腎性貧血效果更佳[5]。Akizawa等[16]的Ⅲ期臨床試驗顯示,使用rHuEPO治療的腹膜透析腎性貧血患者,更換為羅沙司他治療后,能夠進(jìn)一步提高患者Hb水平。鐵代謝方面,一項薈萃分析結(jié)果顯示,在透析患者中,與ESAs組相比,羅沙司他組鐵調(diào)素和SF水平降低,而TIBC和TSAT升高[17]。本研究結(jié)果顯示,羅沙司他治療后SF正常組和鐵過載組SF均下降,TIBC水平均增加,TSAT保持穩(wěn)定,與薈萃分析的結(jié)果基本一致。這表明不同鐵代謝狀態(tài)下,羅沙司他均可使患者體內(nèi)鐵儲備釋放,進(jìn)而被骨髓利用;但鐵過載組SF下降幅度更明顯,TIBC上升幅度較小,提示在不同鐵代謝狀態(tài)下使用羅沙司他治療MHD腎性貧血,鐵代謝得到改善的程度不同,鐵過載組鐵負(fù)荷減輕更明顯。同時,本研究發(fā)現(xiàn),羅沙司他治療后兩組患者Hb水平均較基線上升,且兩組患者Hb的改變量相當(dāng),這表明對于不同鐵代謝狀態(tài)的MHD患者,羅沙司他糾正貧血的效果相當(dāng)。但是,進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn),經(jīng)羅沙司他治療12周后Hb≥100 g/L組患者,其基線SF水平較<100 g/L組患者低,TIBC水平更高,提示適當(dāng)提高患者轉(zhuǎn)鐵蛋白水平,合理的SF水平可能更有利于使用羅沙司他達(dá)到Hb治療靶目標(biāo)。此外,本研究中的16例鐵過載合并EPO抵抗的患者,根據(jù)其相關(guān)輔助檢查,排除了活動性炎癥、肝臟疾病及腫瘤等致鐵過載的原因,給予羅沙司他治療后近期療效顯著,Hb和TIBC水平上升,SF水平下降,TSAT保持穩(wěn)定提示對腎性貧血使用大劑量EPO,仍不能達(dá)到Hb靶目標(biāo)者,為避免長期大劑量使用EPO帶來的不良反應(yīng),可選擇口服羅沙司他糾正貧血。本研究中患者對羅沙司他耐受良好,無心腦血管事件、血栓栓塞、死亡等嚴(yán)重不良事件。

綜上所述,對于不同鐵代謝狀態(tài)的MHD患者,羅沙司他治療可有效糾正貧血和改善鐵代謝,但鐵代謝得到改善的程度有所不同,鐵過載患者鐵負(fù)荷減輕更加明顯。