詹同英 周興麗 王 覓 李 薇

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，華西醫(yī)院罕見病中心，四川成都，610041

臨床資料患者，女，29歲。長期居于四川成都，平素飲食以米飯、蔬菜和肉食為主。因全身紅斑、丘疹、丘皰疹3年余就診我科。3+年前，患者出現(xiàn)全身反復(fù)紅斑，丘疹，丘皰疹和粟粒大水皰，伴劇烈瘙癢，進食面食后約3～6小時后出現(xiàn)紅斑、丘疹和水皰，無腹痛、腹瀉等癥狀。2年多前就診我科，診斷為皰疹樣皮炎，柳氮磺吡啶1 g/d治療后皮損基本消退。6個月前因皮損控制不佳再次就診我科。個人史、家族史無特殊。內(nèi)科查體無特殊，皮膚科查體：軀干、雙上肢多發(fā)紅斑、丘疹、丘皰疹，部分紅斑呈環(huán)狀，邊緣見粟粒大水皰(圖1a)。背部皮損組織病理示：表皮下水皰形成，皰內(nèi)大量中性粒細胞浸潤，真皮淺中層小血管周圍中等量淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞浸潤(圖2a、2b)。直接免疫熒光(DIF)示真皮乳頭層纖維素樣IgA(+)(圖2c)。抗Dsg1、Dsg3、BP180抗體均為陰性，血常規(guī)、生化、葡萄糖-6磷酸脫氫酶結(jié)果無異常，腸鏡：外痔；直腸及結(jié)腸無異常(圖3)，氨苯砜用藥基因(HLA-B*1301)陰性。

圖2 2a、2b：表皮下水皰形成，皰內(nèi)大量中性粒細胞浸潤，真皮淺中層小血管周圍中等量淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞浸潤(HE，2a：×100；2b：×400)；2c：真皮乳頭層纖維素樣IgA(+)(DIF，×400)

圖3 腸鏡示外痔；直腸及結(jié)腸無異常

診斷：皰疹樣皮炎。治療：無谷蛋白飲食，同時予以氨苯砜25 mg/d治療后，患者皮損明顯好轉(zhuǎn)(圖1b)，瘙癢明顯緩解。1個月后減量至12.5 mg/d，無新發(fā)皮損，瘙癢明顯緩解。后患者自行予以氨苯砜12.5 mg隔日一次，皮損控制欠佳，再次加量至氨苯砜12.5 mg/d后無新發(fā)紅斑、丘疹、丘皰疹(圖1c)。

圖1 1a：背部多發(fā)丘疹，丘皰疹；1b：氨苯砜治療后1個月，背部大部分皮損消退，多發(fā)色素沉著；1c：氨苯砜治療后5個月，背部紅斑、丘疹、色素沉著基本消退

討論皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis，DH)是一種與谷蛋白敏感性有關(guān)的慢性、自身免疫性水皰性疾病[1]，是腹腔疾病(celiac disease, CD)的一種皮膚表現(xiàn)[2]。典型的皮疹表現(xiàn)為成簇的紅斑丘疹和水皰，常伴劇烈瘙癢，主要累及身體伸側(cè)如肘部、膝蓋、臀部和頭皮的伸側(cè)[3]，因為患者經(jīng)常因劇烈瘙癢而搔抓皮損，水皰常常不明顯[1]。該疾病與谷蛋白敏感性腸病(gluten-sensitive enteropathy, GSE)密切相關(guān)，這兩種疾病是由機體產(chǎn)生的自身IgA抗體對轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(transglutaminase, TG)分子的自身免疫反應(yīng)引起的[4]。在GSE中，IgA主要的目標(biāo)抗原是組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2(tissue transglutaminase2, TG2)，而在皰疹樣皮炎中，主要抗原是表皮轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶3(tissue transglutaminase3, TG3)，這兩種蛋白質(zhì)在它們的酶結(jié)構(gòu)域中具有顯著的同源性，并且在正常上皮中表達[5]。此外，在部分DH和CD患者血清中，還能檢測到抗肌內(nèi)膜IgA自身抗體(IgA anti-endomysial antibodies, AEmA)[6]。

約75%診斷DH的患者存在一定程度的小腸黏膜絨毛萎縮，其余患者擁有正常的絨毛結(jié)構(gòu)，而僅僅存在腹腔炎癥[7,8]。盡管這些患者存在絨毛改變，但DH病人很少出現(xiàn)明顯的胃腸道癥狀[9,10]。

DH的發(fā)病機制未明，與基因和環(huán)境因素有關(guān)[1]。有報道表明，DH合并CD通常發(fā)生在相同的家族中[11]，存在具有兩種表型的單卵雙胞胎，一個患有DH，另一個患有CD[12]。在中國人群中，HLAB*0801和HLADRB1*0301與DH的發(fā)生相關(guān)，且HLA-DRB1*0301與DH患者無胃腸道癥狀有關(guān)[13]。其HE表現(xiàn)為表皮下水皰，真皮乳頭頂端中性粒細胞沉積，常常伴有真皮小血管周圍炎細胞浸潤[14]。DIF表現(xiàn)主要有三種模式：①真皮乳頭頂端的顆粒狀I(lǐng)gA沉積[15]；②真皮乳頭顆粒狀-纖維狀I(lǐng)gA沉積或者僅為纖維狀I(lǐng)gA沉積[16]；③沿基底膜帶的顆粒狀I(lǐng)gA沉積[17]。當(dāng)臨床和病理高度懷疑DH，而DIF陰性時，間接免疫熒光(indirect immunofluorescence, IIF)檢測到AEmA可協(xié)助診斷[18]。

DH需要嚴(yán)格遵守?zé)o谷蛋白飲食(gluten-free diet, GFD)，由于對GFD反應(yīng)緩慢，大多數(shù)皰疹樣皮炎患者需要藥物干預(yù)，以在中短期內(nèi)控制病情[1]。氨苯砜可以快速緩解瘙癢癥狀，幾天內(nèi)控制皮疹，但這種藥物對腸病沒有影響[19]。初始劑量為50 mg/d，并逐漸增加到200 mg/d，直到疾病得到控制[20]。在維持階段使用0.5～1 mg/kg·d的劑量，以控制瘙癢和防止新發(fā)皮損出現(xiàn)[21]。氨苯砜常見的不良反應(yīng)包括高鐵血紅蛋白癥、肝功能異常、白細胞減少癥和溶血性貧血等[1]，氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征是氨苯砜使用后危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)，它發(fā)生在0.5%～3.6%使用氨苯砜治療的患者[22]，該綜合征與HLA-B*1301具有相關(guān)性，用藥前因完善HLA-B*1301風(fēng)險基因篩查[23]，用藥后也需要嚴(yán)密監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)。

對氨苯砜不耐受或者有氨苯砜用藥禁忌的患者可選擇磺胺類藥物，如柳氮磺胺吡啶、磺胺吡啶和磺胺甲氧吡噠嗪(0.25～1.5 g/d)[21]。病例報道顯示，外用曲安奈德乳膏[24]、系統(tǒng)性使用肝素、四環(huán)素和煙酰胺[25]，環(huán)孢素[26]，秋水仙堿[27]治療DH有效，利妥昔單抗治療難治性DH有效[28]。

本例患者在確診DH之后，HLA-B*1301基因篩查結(jié)果為陰性，嚴(yán)格GFD的同時，予以氨苯砜治療，25 mg/d即獲得臨床病情顯著好轉(zhuǎn)。隨訪過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能異常、氨苯砜超敏綜合征等不良反應(yīng)，減至12.5 mg/d時仍能控制病情。后患者自行減量至12.5 mg隔日一次后病情控制欠佳，加至12.5mg/日后病情再次得到控制。

志謝：感謝山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病研究所張福仁教授團隊，為本病例中的患者提供HLA-B*1301基因檢測以及氨苯砜藥物支持。