潘艷娟，賀晨陽，王來海，張瑞嶺

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院,新鄉(xiāng) 453002)

阿戈美拉汀(agomelatine)是一種新型抗抑郁藥，其作用機制突破了傳統(tǒng)單胺類遞質系統(tǒng)，通過激活褪黑素受體(melatonin receptor，MT1和MT2)，以及拮抗5-羥色胺2C受體(5-hydroxytryptamine 2C receptors，5-HT2C)，在發(fā)揮抗抑郁療效的同時兼具調節(jié)生物節(jié)律的作用[1-2]。該藥于2009年2月在歐盟獲批上市，并于2011年4月在我國上市。但阿戈美拉汀上市前后肝損傷的問題被廣泛關注[3-4]。2014年歐洲藥品管理局(EMA)對使用阿戈美拉汀的獲益和風險進行審查后強調了監(jiān)測其肝功能的重要性。歐洲藥品管理局藥物安全風險評估委員會(European Medicines Agency Pharmacovigilance Risk Assessment Committee,PRAC)對阿戈美拉汀進行獲益風險評估后，建議阿戈美拉汀應禁用于75歲以上的患者，而當前阿戈美拉汀的說明書尚未記載該人群的療效，因此不應使用[5]。專家共識[6-8]推薦阿戈美拉汀用于失眠伴焦慮抑郁的單藥或聯(lián)合治療，文獻提示其可用于廣泛性焦慮及精神分裂癥患者強迫行為治療等，阿戈美拉汀原研藥品說明書中適應癥包括重度抑郁癥，國產藥品說明書中顯示僅用于成人抑郁癥。

本研究調查住院患者應用阿戈美拉汀是否存在超劑量、超年齡范圍、超適應癥使用，是否在明確肝功能狀態(tài)的情況下開具處方，是否按照說明書要求規(guī)律復查肝功能，血生化異常發(fā)生率及肝損傷病例特點。以期為今后臨床合理使用阿戈美拉汀提供參考依據(jù)。

1 研究方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)檢索本院2016年9月～2020年8月所有住院期間使用阿戈美拉汀的病例[9]。錄入患者性別、年齡、診斷以及使用阿戈美拉汀前后肝功能檢查情況，具體包括住院期間用藥時長、使用劑量、肝功能復查情況、血生化異常結果和保肝治療情況、合并使用其他經肝臟代謝藥物與否等。統(tǒng)計分析阿戈美拉汀使用率、超說明書用藥占比、使用前即明確肝功能狀態(tài)病例占比、規(guī)律復查肝功能占比、血生化異常的發(fā)生率及特點、藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)的發(fā)生率及病例特點。DILI參照《藥物性肝損傷診治指南》[10-11]。

2 研究結果

2.1 阿戈美拉汀使用的基本情況分析

2016年9月～2020年8月本院阿戈美拉汀使用率為1.23%(期間共計住院49 520人次，使用阿戈美拉汀610例)。2016年9月～2017年8月、2017年9月～2018年8月、2018年9月～2019年8月、2019年9月～2020年8月使用人數(shù)分別為32、126、212和240人(截至2020年8月有26人未出院)，呈逐年增加趨勢。年齡(45.50±15.60)歲(年齡范圍11～87歲)，中位數(shù)47歲。男性274例，女性336例，男女性別比例1∶1.23。診斷為抑郁癥者250例(40.98%)；超適應癥用藥360例(59.02%)。其中，焦慮、睡眠相關障礙者102例(16.72%)，其余258例(42.30%)，見表1。4.10%超年齡范圍應用(>75歲者9例，<18歲者16例)。使用阿戈美拉汀前即明確肝功能情況者368例(60.33%)；使用后3天內明確肝功能者227例(37.21%)；使用后1周內未知肝功能情況者15例(2.46%)，見表2。初始血生化正常者512例(83.93%)；初始血生化異常者86例(14.10%)，其中血清氨基轉移酶>3倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)者6例(0.98%)；其他初始血生化未知。

表1 使用阿戈美拉汀住院患者疾病診斷分布情況

表2 阿戈美拉汀使用情況分析和使用人群年齡分布

納入分析的610例患者中，用藥過程中規(guī)律復查肝功能者455例；未規(guī)律復查肝功能者126例；截至2020年8月仍然在院治療的26例患者肝功能復查情況不計，余3例出院患者的肝功能復查情況未知。因此規(guī)律復查肝功能的患者比例為[455/(610-26)]×100%=77.91%。563例(92.30%)患者在使用阿戈美拉汀期間合用其他經肝臟代謝藥物，其中7例患者合用氟伏沙明(平均121 mg/d)，用藥6～33天不等。阿戈美拉汀臨床應用劑量均在說明書批準的劑量范圍內。

2.2 住院期間肝功能情況分析

本研究中，初入院肝功能正常者512例，住院期間復查肝功能異常者69例，出院后門診復查肝功能異常者11例(出院患者肝功能復查情況不能溯源者不計)。住院期間肝功能異常發(fā)生率為13.48%(69/512)。69例患者中，男性41例，女性28例，男性居多；平均年齡(45.49±14.94)歲，中位數(shù)49歲；使用劑量25 mg/d者38例，50 mg/d者30例，37.5 mg/d者1例，均合用其他經肝臟代謝的藥物。復查肝功能異常發(fā)生時間多集中在使用阿戈美拉汀后的5周內。見圖1。

圖1 住院期間復查肝功能血生化異常發(fā)生時間柱形圖

本研究86例入院初血生化異?；颊咧?，6例血生化丙氨酸轉氨酶(ALT)≥3 ULN；其余80例均<3 ULN，其中2例給予保肝藥物對癥處理后仍惡化至血生化指標>3 ULN，余78例中44例使用保肝藥物對癥治療后好轉，34例未使用保肝藥物者血生化并沒有出現(xiàn)明顯惡化。

2.3 復查肝功能血清氨基轉移酶>3 ULN者病例的轉歸

復查肝功能>3 ULN者共9例，見表3。

表3 復查肝功能血清氨基轉移酶>3 ULN者病例信息及肝功能轉歸

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[10-11]：① 肝細胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5[R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)]。② 膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)≥2 ULN，且R≤2。③ 混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

3 討論

阿戈美拉汀通過激活MT1和MT2受體，提高睡眠質量，恢復生物節(jié)律；通過拮抗突觸后膜的5-HT2C受體，增加前額葉皮質(prefrontal cortex，PFC)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，發(fā)揮抗抑郁的作用。當MT受體激動與5-HT2C受體拮抗作用同時存在時，產生獨特的協(xié)同作用，促進前額皮層腦區(qū)釋放更多多巴胺和去甲腎上腺素，使抗抑郁作用進一步加強。阿戈美拉汀還可以促進PFC腦源性神經營養(yǎng)因子的釋放，并阻斷應激誘導的杏仁核腦區(qū)谷氨酸釋放。多個指南均推薦阿戈美拉汀為抑郁癥的一線治療藥物，尤其適用于伴有睡眠障礙的抑郁患者[1]。

阿戈美拉汀在我國被批準用于成人抑郁癥的治療。阿戈美拉汀在本院住院患者中的使用率為1.23%。納入研究的610例病例中，有59.02%的住院患者應用阿戈美拉汀治療抑郁癥以外的疾病，4.10%用于18歲以下或75歲以上的患者。超適應癥和超年齡使用都屬于超說明書用藥(off-label use)。本研究中，超年齡使用的患者盡管規(guī)律復查肝功能未見明顯血生化異常，但出院后長期應用的獲益風險未知。目前，《醫(yī)師法》僅為具有循證醫(yī)學證據(jù)的超說明書用藥提供法律依據(jù)，因此尚需對阿戈美拉汀超說明書內容進行循證醫(yī)學證據(jù)評價，醫(yī)療機構也應當建立管理制度，對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進行審核，規(guī)范臨床用藥。國內關于阿戈美拉汀的超說明書使用尚無規(guī)范參考。如需超說明書使用，應在采用循證醫(yī)學證據(jù)評價后權衡利弊，且在充分知情同意的情況下才能使用[12-13]。

阿戈美拉汀90%經過肝臟細胞色素P4501A2(cytochrome P4501A2,CYP1A2)酶代謝，10%經肝臟CYP2C9和CYP2C19代謝，具有較高的肝臟首過效應。藥品說明書顯示阿戈美拉汀聯(lián)合使用氟伏沙明(CYP1A2強效抑制劑)，可使阿戈美拉汀暴露量增加60倍。本研究中存在7例阿戈美拉汀聯(lián)用氟伏沙明者，盡管復查肝功能未出現(xiàn)明顯異常，但仍然不推薦聯(lián)合應用[3]。治療劑量引起肝損傷通常是可逆的，但是罕見的嚴重且危及生命的肝細胞毒性也有報道[14]。有研究顯示阿戈美拉汀導致的肝損傷具有特異性，一般在服藥5～90天發(fā)生。損傷的機制可能是肝細胞損傷型(ALT升高)，膽汁淤積型(ALP升高)或混合型[15]。本研究有1.48%(9/610)的患者住院期間發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷，給予保肝的同時停用或繼續(xù)使用阿戈美拉汀，大部分血清氨基轉移酶呈下降趨勢。

阿戈美拉汀的肝損傷風險已引起臨床的廣泛關注。本研究中近40%的住院患者在沒有明確肝功能的情況下應用阿戈美拉汀，仍需進一步強調用藥前明確肝功能。約1/5的患者住院期間沒有規(guī)律復查肝功能，對于未復查者須告知肝損傷癥狀的同時強調肝功能監(jiān)測的重要性。血清氨基轉移酶>3 ULN者建議停藥。EMA就進一步加強阿戈美拉汀肝損害風險警告中提出規(guī)律復查肝功能及血生化檢查結果的停藥指征和可能存在肝損傷的臨床表現(xiàn)。因此，臨床使用中需要按照說明書和專家建議等檢查和復查肝功能，并告知患者肝損傷風險及可能增加該風險的因素(如飲酒)，以及肝損傷的臨床表現(xiàn)，如疲勞、惡心、嘔吐、尿液變黑等。