韓雅茹，馬 嘯，劉智明，郭周義，鐘會清

（華南師范大學(xué)生物光子學(xué)研究院國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥與光子技術(shù)三級實驗室，廣州 510631）

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人們生活水平的提高引起營養(yǎng)過剩，導(dǎo)致血脂和血糖代謝紊亂疾病出現(xiàn)，如“三高”——高血壓、高血糖和高血脂。血脂和血糖代謝紊亂使機體處于高糖、高凝固和高黏度狀態(tài)，致使血管發(fā)生病變。高血壓是一種多因素起源和代謝改變的臨床癥狀，被認為是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，是世界范圍內(nèi)最普遍的血管疾病，也是引起死亡的主要潛在原因之一。高血壓通過諸多因素來進行平衡調(diào)節(jié)。如血管阻力，全身血管阻力主要在小動脈區(qū)域調(diào)節(jié)，并受神經(jīng)和激素因素的影響。正常的血管張力來自于誘導(dǎo)血管收縮（如血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺）和血管舒張（如激肽、前列腺素和NO）的因子之間的動態(tài)平衡，此外pH值、缺氧和神經(jīng)相互作用（α和β腎上腺素能系統(tǒng)）也參與了這一過程［1-3］。高血脂又稱高脂血癥、血脂異常、高脂蛋白血癥，是指血漿中一種或多種脂類物質(zhì)包括膽固醇、甘油三酯、磷脂和非游離脂肪酸等高于正常值，多由脂肪代謝或運轉(zhuǎn)異常造成。如果血液中脂類物質(zhì)過多，它們就會逐漸滯留在動脈血管的壁上，使動脈血管壁增厚、變硬，形成動脈粥樣硬化，從而誘發(fā)一系列疾病，如冠心病、腦栓塞、頸動脈狹窄等［4］。另外，當血糖濃度高于正常值即空腹4.0～6.1 mmol/L且餐后2 h高于7.8 mmol/L時則可判定為高血糖，其參與血液疾病并影響胰島素等激素的分泌。目前，臨床上對這類心血管系統(tǒng)疾病采用藥物干預(yù)［5-6］，嚴重者則以手術(shù)干預(yù)為主，一些物理治療方法如低強度激光治療（low level laser therapy，LLLT）為輔。例如，光子治療儀進行腕部橈動脈及手掌部位照射治療［7-11］。

1 低強度激光治療儀

LLLT又名光生物調(diào)節(jié)治療（photobiomodulation，PBM），是一項由物理學(xué)科與醫(yī)學(xué)結(jié)合的治療手段，是物理學(xué)科新的研究領(lǐng)域，也是醫(yī)學(xué)上治療疾病新的嘗試。早在20世紀60年代，隨著第一臺紅寶石激光器的誕生，激光技術(shù)逐漸被應(yīng)用于眼科、牙科、腫瘤及其他臨床科室［12-17］。70年代，聯(lián)合國衛(wèi)生組織首次公開宣布激光醫(yī)學(xué)已獨立作為一個分支，激光技術(shù)的優(yōu)勢在許多傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)難題中越來越凸顯，因此也得到了人們的重視。LLLT是通過非熱輻射下的光子來改變生物活性的。光子被細胞內(nèi)線粒體的發(fā)色團吸收，主要作用于呼吸鏈中的細胞色素c氧化酶（即復(fù)合體Ⅳ），從而刺激一級效應(yīng)物質(zhì)如腺苷三磷酸酯（adenosine-triphosphate，ATP）、NO、細胞內(nèi)鈣離子濃度（Ca2+）和活性氧化物（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，一級效應(yīng)物可誘導(dǎo)二級效應(yīng)物質(zhì)（如第二信使）及信號通路的表達［18-20］，進而引起細胞和整個生物體的生理變化。LLLT在血液系統(tǒng)疾病的研究已經(jīng)涉及到很多方面，通過上述機制影響一系列代謝，如ATP、ROS、NO、Ca2+等，進而引起細胞代謝加速，血管擴張，從而起到降壓、降脂、降糖的作用。LLLT所采用的光源波長范圍主要在630～1 000 nm之間。激光光源主要包括He-Ne激光（632.8 nm）、GaAlAs激光（820、830 nm）、GaAs激光（904 nm）、Nd∶YAG激光（1 064 nm）［21-25］，以及基于半導(dǎo)體材料的另外一種光源的發(fā)光二極管，最常見的是InGaN（60%）和AlInGaP（38%）［26-27］。本文主要對LLLT治療“三高”疾病的研究進展進行綜述。

2 LLLT在“三高”中的應(yīng)用

2.1 LLLT在高血壓疾病中的應(yīng)用

高血壓是誘導(dǎo)心血管疾病、導(dǎo)致死亡的主要危險因素之一。它可以通過改變眼部的結(jié)構(gòu)及功能引起一系列眼部疾病［28-29］，還會引起中風(fēng)、腦梗等。有文獻報道，患者發(fā)生心肌梗塞后，LLLT可以明顯改善心肌的收縮功能［30-31］，且預(yù)后效果與光療時間相關(guān)。如表1所示，早在2013年，Ucero等［32］采用中心波長為785 nm的半導(dǎo)體激光器治療大鼠高血壓。光斑面積由五個二極管的排列方式和輻射發(fā)散角決定，在1 cm高度處，光斑區(qū)域是一個直徑為1.5 cm的圓盤。照射腎臟8周后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LLLT可以使大鼠的血壓降到138 mmHg左右（對照組為160 mmHg），同時腎小球的濾過率也保持良好。尿酸過高是造成動脈血壓升高的主要因素之一，所以降低尿酸水平對于維持血壓平衡至關(guān)重要［33］。現(xiàn)已被證實，波長為635 nm的激光可以使尿酸降低，從而使血壓降低［34］。另外，有研究采用波長為660 nm的砷化鎵鋁半導(dǎo)體激光器對大鼠腹部區(qū)域照射336 s后，發(fā)現(xiàn)其對急性降壓的效果顯著，且這種降壓能力可持續(xù)3 055 s左右［35］。后期也研究發(fā)現(xiàn)，以660 nm的激光照射腹部可通過調(diào)節(jié)作用時間達到給予不同組不同能量的目的，結(jié)果顯示，在一定能量范圍內(nèi)舒張壓、收縮壓、平均動脈壓都有明顯改善，且都起到了降壓效果［36］。對于自發(fā)性的高血壓而言，上述波長同樣可以誘發(fā)大鼠血壓的下降［37］。目前，關(guān)于LLLT降低血壓的機制研究甚少，但是有研究證明，通過LLLT刺激，內(nèi)皮細胞經(jīng)一氧化氮合酶催化可使NO增加［38-40］，從而引起血管平滑肌舒張和血管擴張，進而降低心率，使心輸出量降低，最終引起血壓降低［41-42］。

表1 低水平激光治療對高血壓的作用Tab.1 The effect of low-level laser treatment on hypertension

2.2 LLLT在高血糖疾病中的應(yīng)用

在血液疾病中，高血糖的發(fā)生頻率很高。LLLT因其無創(chuàng)性而被廣泛應(yīng)用于降低不同情況下導(dǎo)致的高血糖。據(jù)報道，采用843 nm的LED光源可減少飲食誘發(fā)的肥胖和高血糖小鼠腹部脂肪組織的炎癥浸潤，這一現(xiàn)象對后期觀察到的光動力調(diào)節(jié)降低血糖的作用極其重要［43］。對于高血糖的患者，高葡萄糖會誘導(dǎo)細胞內(nèi)鈣離子超負荷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而弱化細胞膜上水通道蛋白5的功能，引起唾液分泌不足。而Biswas等［44］的試驗證明了利用850 nm的LLLT可以減少高血糖期間細胞內(nèi)的鈣離子超負荷及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進一步改善患者唾液的分泌。LLLT可以改善高血糖對血管內(nèi)皮細胞的不良影響，同時會導(dǎo)致TNF-α等其他一系列血液中物質(zhì)濃度的降低和內(nèi)皮細胞數(shù)量的增加，其最佳波長為830 nm［45-46］。另外也有研究證明，采用LLLT可以改善糖尿病的一些并發(fā)癥［47］。如Tatmatsu-Rocha等［48］利用中心波長為904 nm的激光治療增加了糖尿病小鼠傷口中的膠原蛋白，降低了傷口的氧化和亞硝化程度。LLLT還能促進傷口愈合，增強組織修復(fù)和鎮(zhèn)痛效果。如糖尿病小鼠拔牙后，由于血糖過高影響到整體血液系統(tǒng)的循環(huán)，其術(shù)后傷口愈合緩慢。Dalirsani等［49］采用 660 nm激光照射牙槽窩明顯抑制了炎癥，促進了血管的生成，從而增強了糖尿病大鼠拔牙后的愈合情況。此外，635 nm、8 J/cm2的LLLT可改善肝臟脂質(zhì)代謝并抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和2型糖尿病的發(fā)展，細胞內(nèi)Ca2+含量增加和CaMKKβ依賴性AMPK激活可能是PBM誘導(dǎo)改善肥胖和2型糖尿病的分子機制［50］?？梢?，LLLT對血糖影響的研究并不僅限于降糖，大多數(shù)是研究其如何減少并發(fā)癥或者降低副作用。這部分更多的研究偏重于應(yīng)用，關(guān)于單獨的機制研究很少。

2.3 LLLT在高血脂疾病中的應(yīng)用

高血脂是指血液中膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白超過正常水平，往往會導(dǎo)致動脈粥樣硬化和冠心病等。常規(guī)臨床上主要通過他汀類藥物治療［51］，然而“是藥三分毒”，所以研究者期望開發(fā)一種不用手術(shù)也不需要服藥的治療手段來達到治療目的。在此背景下，LLLT對高血脂的治療引起了大家的關(guān)注。已有研究證明，405 nm低強度激光照射血液，紅細胞會釋放脂質(zhì)，此外還能明顯改善血漿和紅細胞的細胞質(zhì)膽固醇平衡，以及減少紅細胞的聚集［52］。Guo等［50］利用波長為635 nm、能量密度為8 J/cm2的激光治療高脂飲食的小鼠，治療8周后，發(fā)現(xiàn)其可以明顯改善小鼠的高脂血癥、高血糖，并闡明其可能的分子機制是增加了細胞內(nèi)Ca2+含量、激活CaMKKβ依賴的AMPK通路。高血脂往往是其他疾病導(dǎo)致的，因此單純的對于LLLT在高脂血癥的研究比較少。

3 總結(jié)與展望

高血壓、高血糖等血液疾病的發(fā)病率極高，長期血壓高或者血糖高會引起腦、心臟、腎臟等系統(tǒng)的疾病，因此，控制血壓和血糖的變化對于治療眾多的疾病極其關(guān)鍵。LLLT在血液系統(tǒng)疾病的研究已經(jīng)涉及到很多方面，往往通過作用于細胞內(nèi)線粒呼吸鏈上的細胞色素c氧化酶調(diào)節(jié)ATP、ROS、NO、Ca2+等的量，加速細胞代謝，擴張血管，從而起到降壓、降脂、降糖的作用。目前臨床上多通過單純的長期口服藥物治療，但長期服藥必然會造成患者的代謝壓力與副作用，這可能對體內(nèi)其他臟器也產(chǎn)生較強的負擔(dān)。LLLT由于其非侵入性、非藥理學(xué)方法，對患者幾乎沒有嚴重副作用，因此有很大的研究意義，并且目前其與藥物聯(lián)合治療的研究甚少，故這是一個值得深入研究的點。此外，目前大多研究中光照部位以腹部較多，同時治療時間較長，但效果并不是非常顯著。我們認為可能是腹部組織較厚的原因?qū)е铝诉@一情況。今后可考慮作用于組織較薄、血管豐富的部位如舌下、頸部等來提高治療效果，這也將會是我們下一步研究的重點，望帶來突破性進展。