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        CK7、CK19在不同級別宮頸上皮內(nèi)病變和宮頸癌中的表達(dá)及臨床意義

        2022-01-15 02:41:34趙媛媛譚雄暢黃遠(yuǎn)港楊林幅
        關(guān)鍵詞:鱗狀級別上皮

        趙媛媛,譚雄暢,陳 宇,黃遠(yuǎn)港,楊林幅,阮 萍

        (廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530011)

        宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤,在中國15~44歲女性惡性腫瘤死亡率中,宮頸癌位居第三,僅次于乳腺癌及肺癌,中國每年約有61 700例宮頸癌新發(fā)病例,約29 600例宮頸癌患者死亡[1]。目前人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗在我國已正式上市,但我國人群對于HPV 及其疫苗的認(rèn)知度低,疫苗的普及率低,接種率也不理想[2]。因此,我們不僅要關(guān)注已經(jīng)接種疫苗的人群中宮頸癌的發(fā)生是否降低,也應(yīng)同時關(guān)注已被診斷為宮頸癌前病變的人群。基于形態(tài)學(xué)分級的局限性,并不能有效預(yù)測宮頸病變是否進(jìn)展,特異性分子生物標(biāo)記物輔助宮頸篩查成為目前研究的熱點(diǎn)之一。近年的研究顯示鱗柱交界(Squamo?columnar junction,SCJ)細(xì)胞是宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)一種獨(dú)特的上皮細(xì)胞群,被認(rèn)為是HPV 感染宮頸細(xì)胞的起始部位[3]。細(xì)胞角蛋白7(Cytokeratin 7,CK7)作為SCJ 的免疫標(biāo)記物,與HPV 介導(dǎo)的宮頸癌前病變和宮頸癌有關(guān)[4]。目前對于CK7、細(xì)胞角蛋白19(Cyto?keratin 19,CK19)與SCJ細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌組織這三者之間的聯(lián)系研究較少。本研究擬探討檢測CK7、CK19在不同級別子宮上皮內(nèi)病變和宮頸癌中的表達(dá),評價其在宮頸癌前病變和宮頸癌中的診斷效能及作為預(yù)測子宮上皮內(nèi)病變進(jìn)展和腫瘤預(yù)后評估手段的可能性。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料收集2016年6月至2019年11月廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院收治的行宮頸電切環(huán)形切除術(shù)、宮頸錐切術(shù)或全子宮切除術(shù)患者72例,其中經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(Lowgrade squamous intraepithelial lesion,LSIL)16例(LSIL組)、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(High-grade squa?mous intraepithelial lesion,HSIL)42例(HSIL 組);同期收治的行全子宮切除術(shù)或廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)患者14例,經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為宮頸鱗癌(SCC 組)。所有研究對象均未合并其他內(nèi)外科疾病,術(shù)前未進(jìn)行免疫性治療;排除宮頸病變術(shù)后復(fù)發(fā)的患者。

        1.2 免疫組化EnVision 檢測所用鼠抗人CK7 單克隆抗體、鼠抗人CK19單克隆抗體及EnVision 兩步法試劑盒均為北京中杉金橋公司生產(chǎn)。常規(guī)脫蠟、水化組織切片;按說明書進(jìn)行檸檬酸鹽高溫高壓修復(fù);0.3% 或3%H2O2阻斷內(nèi)源性過氧化物酶,PBS 或TBS沖洗;滴加CK7、CK19一抗4℃過夜;按試劑盒說明書滴加二抗;滴加DAB 溶液顯色;蒸餾水沖洗、復(fù)染、脫水、透明、封片。采用該公司提供的陽性切片為陽性對照,用PBS代替一抗作為陰性對照。

        1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)采用組織學(xué)評分,所得免疫組化切片表達(dá)結(jié)果由廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院病理科專家閱片審核。CK7 及CK19 均在細(xì)胞質(zhì)表達(dá),CK7及CK19陰性定義為完全陰性或局灶、模糊的單個細(xì)胞染色。CK19 陽性定義為5~6 個連續(xù)的細(xì)胞顯示胞漿和/或胞膜染色。CK7 陽性定義為≥1% 細(xì)胞胞漿的彌漫染色。根據(jù)病變處上皮細(xì)胞內(nèi)的染色情況,CK7可分為三種染色模式:陰性、斑片狀陽性、彌漫陽性。根據(jù)染色細(xì)胞百分比進(jìn)行評分:陰性(0分),少于1%的細(xì)胞染色;斑片狀陽性(1 分),介于1%到40%的細(xì)胞染色;彌散陽性(2 分),超過40%的細(xì)胞染色[4]。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理,計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示,計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s 檢驗(yàn);CK7 和CK19 的表達(dá)相關(guān)性采用Spearman 秩相關(guān)性分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 CK7 在不同級別子宮上皮內(nèi)病變及宮頸癌中的表達(dá)CK7 在正常的宮頸上皮往往是陰性;在高、低級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變及鱗狀細(xì)胞癌中,CK7 的表達(dá)表現(xiàn)為表層斑片狀陽性,或全層彌漫陽性,但表層斑片狀染色加深,呈現(xiàn)“由上至下”的染色模式(見圖1)。各組中CK7 表達(dá)率由高到低依次為HSIL 組(76.19%)、SCC 組(64.29%)、LSIL 組(25.00%)。CK7 在LSIL 組、HSIL 組、SCC 組中的表達(dá)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=17.531,P<0.05)。其中LSIL 組CK7 表達(dá)率與HSIL 組、SCC 組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.352、4.693,均P<0.05);HSIL 組CK7表達(dá)率與SCC 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.759,P>0.05)。見表1。

        表1 CK7在不同級別子宮上皮內(nèi)病變及宮頸癌中的表達(dá)情況 (例)

        2.2 CK19 在不同級別子宮上皮內(nèi)病變及宮頸癌中的表達(dá)在正常的宮頸鱗狀上皮中,CK19 多數(shù)在基底層表達(dá)。在高、低級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變及鱗狀細(xì)胞癌中,CK19表達(dá)多為全層表達(dá)或表達(dá)于癌巢周邊(見圖1)。各組中CK19 表達(dá)率由高到低依次為SCC 組(78.57%)、HSIL 組(76.19%)、LSIL 組(31.25%)。CK19 在LSIL 組、HSIL 組、SCC 組中的表達(dá)率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.638,P<0.05)。LSIL 組CK19 表達(dá)率與HSIL 組、SCC 組表達(dá)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.131、6.718,均P<0.05);HSIL組CK19表達(dá)率與SCC 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.033,P>0.05)。見表2。

        圖1 各級別宮頸上皮病變HE染色、CK7及CK19表達(dá)情況

        表2 CK19在不同級別子宮上皮內(nèi)病變及宮頸癌中的表達(dá)情況 (例)

        2.3 CK7、CK19的表達(dá)相關(guān)性經(jīng)Spearman秩相關(guān)性分析,CK7與CK19在不同級別子宮上皮內(nèi)病變和宮頸癌中的表達(dá)呈正相關(guān),有統(tǒng)計學(xué)意義(r=0.365,P<0.05),見表3。

        表3 CK7及CK19在不同級別子宮上皮內(nèi)病變及宮頸癌中的表達(dá)相關(guān)性 (例)

        3 討 論

        宮頸癌的發(fā)生歷經(jīng)低級別子宮上皮內(nèi)病變(LSIL)、高級別子宮上皮內(nèi)病變(HSIL)、宮頸鱗癌(SCC),是一個緩慢、漸進(jìn)的過程。細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶抑制劑P16 和細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原Ki-67是目前臨床上常用來輔助診斷子宮上皮內(nèi)病變和宮頸癌的標(biāo)記物。P16、Ki-67 二者聯(lián)合檢測可反映腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài)[5]。但這兩個指標(biāo)并不能作為預(yù)測子宮上皮內(nèi)病變進(jìn)展及分級的特異性標(biāo)記物。

        SCJ 細(xì)胞是宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)一種獨(dú)特的上皮細(xì)胞群,被認(rèn)為是HPV 感染宮頸細(xì)胞的起始部位。目前認(rèn)為SCJ 細(xì)胞作為殘留的胚胎細(xì)胞,容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)化[6],CK7、AGR2、CD63 等可作為SCJ 細(xì)胞的標(biāo)記物[7]。

        細(xì)胞角蛋白(CK)作為一種中間絲,是細(xì)胞骨架的一部分,起維持上皮細(xì)胞機(jī)械穩(wěn)定性和完整性的作用。CK 的表達(dá)參與細(xì)胞結(jié)構(gòu)調(diào)整、生長、增殖、凋亡整個過程[8]。它的表達(dá)水平受到細(xì)胞增殖和分化狀態(tài)的影響,在正常細(xì)胞發(fā)生惡變后,CK 的表達(dá)水平發(fā)生改變:出現(xiàn)異常表達(dá)或表達(dá)減少乃至缺失[9]。

        CK7 是一種堿性的Ⅱ型細(xì)胞角蛋白,在許多腺上皮和移行上皮表達(dá),同時作為一種中間絲,在細(xì)胞質(zhì)與其他輔助蛋白結(jié)合形成致密斑,維持上皮細(xì)胞的完整性[10]。CK7 多數(shù)表達(dá)在上皮腫瘤中,除了在宮頸鱗癌表達(dá)呈陽性,其他部位的鱗狀細(xì)胞癌CK7表達(dá)多呈陰性[11]。

        HUANG 等[12]研究指出LSIL 中CK7 陽性與進(jìn)展為HSIL 的風(fēng)險增加有關(guān)。CAO 等[13]研究分析CK7在LSIL 中的表達(dá),發(fā)現(xiàn)CK7 在LSIL 組、HSIL 組的表達(dá)率分別為48.6%、78.6%,病變等級與CK7 表達(dá)呈正相關(guān)(P=0.007),且CK7陽性和CK7陰性患者隨訪后的病變進(jìn)展率顯著不同(分別為50% 和80.8%,P=0.022),支持CK7 是LSIL 臨床預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。其他國內(nèi)學(xué)者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果有著相似的結(jié)論:王維俊等[14]研究結(jié)果顯示,CK7 表達(dá)在LSIL 組中以弱陽性為主,在HSIL 組中CK7 表達(dá)范圍與強(qiáng)度明顯增加(P<0.05);潘嬙微等[15]研究結(jié)果顯示CK7在LSIL組、HSIL 組、SCC 組中的表達(dá)率分別是20%、58%、80%,隨著宮頸病變級別越高,CK7表達(dá)率越高,但宮頸病變不表達(dá)CK7,可能意味著消退或持續(xù)存在但不進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn),CK7在LSIL 及HSIL 組表達(dá)的規(guī)律與前述研究一致。在表達(dá)模式方面,CK7 在LSIL 組中呈斑片狀陽性(50%)、彌漫陽性(50%);在HSIL組、SCC 組中的表達(dá)主要呈彌漫陽性。CK7 的表達(dá)主要分布于上皮細(xì)胞的表皮層,隨著病變級別的增高,CK7 染色沿上皮細(xì)胞的表皮層向下延伸至基底層,呈現(xiàn)一種自上而下的染色模式。該結(jié)果支持通過檢測CK7在不同級別子宮上皮內(nèi)病變中的表達(dá)水平和表達(dá)模式,可以作為預(yù)測宮頸病變是否發(fā)生進(jìn)展的評估手段。然而,目前對于CK7 陽性的SCJ 細(xì)胞和表皮層細(xì)胞參與宮頸癌形成的這一相關(guān)機(jī)制尚不清楚。有研究提示,CK7 表達(dá)與HPV 感染有關(guān),HR HPV 感染的SCJ細(xì)胞誘導(dǎo)CK7陽性細(xì)胞增殖,是形成宮頸癌組織的前體細(xì)胞[6]。在HPV感染宮頸細(xì)胞之后,殘留的胚胎SCJ 細(xì)胞可能在炎癥或損傷過程中遷移到鄰近的鱗狀細(xì)胞中,此時CK7 陽性細(xì)胞化生或異常增生向下增殖擴(kuò)張,類似Barrett 食管的病變模式[16]。

        目前關(guān)于CK19 在子宮上皮內(nèi)病變和宮頸癌的研究少有報道。CK19 是一種酸性的Ⅰ型細(xì)胞角蛋白,但是與所有其他中間絲蛋白的不同之處在于其不顯示羧基末端的非α 螺旋尾結(jié)構(gòu)域,編碼CK19 的基因也是特例,導(dǎo)致CK19 僅包含5 個內(nèi)含子,它們出現(xiàn)在與其他中間絲蛋白基因中內(nèi)含子位置相對應(yīng)的位置,盡管CK19可以和其他Ⅰ型細(xì)胞角蛋白一樣起到維持上皮細(xì)胞的機(jī)械穩(wěn)定性和完整性的作用,但在沒有Ⅱ型細(xì)胞角蛋白伴侶的情況下,它不會形成典型的中間絲[17]。在正常的細(xì)胞逐漸惡變?yōu)榘┘?xì)胞的過程中,CK19 的結(jié)構(gòu)不會發(fā)生改變,保留原先的表達(dá)模式,因而CK19成為常用的腫瘤標(biāo)記物之一。越來越多研究發(fā)現(xiàn)CK19 對于預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移潛能的重要性,包括甲狀腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌等,是腫瘤診斷、治療和預(yù)后的有用研究工具[18]。LEE 等[4]研究CK7、CK19 在HSIL、SCC 中的表達(dá)及其與宮頸癌發(fā)生的關(guān)系中發(fā)現(xiàn),CK7 是CK19 的伴侶蛋白,兩者在宮頸癌中呈特異表達(dá),CK7、CK19 和宮頸癌這三者之間存在某種關(guān)聯(lián),但對于CK7、CK19 參與HPV 感染SCJ 而致宮頸癌這一系列變化的發(fā)生機(jī)制目前仍不太清楚,他們的研究結(jié)果提示CK7和CK19的表達(dá)有助于HPV 感染的宮頸細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。此外,他們還發(fā)現(xiàn)CK19 在HSIL 組、SCC 組的表達(dá)率均為100%,但在SCC 組中CK19 陽性的病例中約有1/3 CK7 表達(dá)陰性。本研究結(jié)果顯示,與LSIL 組相比,CK19在HSIL組、SCC組中的表達(dá)增高,提示CK19與宮頸鱗狀上皮的高級別病變乃至癌變相關(guān)。通過Spearman 秩相關(guān)性分析,CK7 和CK19 在子宮上皮內(nèi)病變和宮頸癌中的表達(dá)呈正相關(guān),提示CK19參與宮頸鱗狀上皮病變過程的作用機(jī)制可能與SCJ 有關(guān)。CK19的表達(dá)模式是自基底層向上延伸至表皮層,呈現(xiàn)一種自下而上的染色模式,與CK7 正好相反。HPV 首先感染宮頸上皮的基底細(xì)胞,基底細(xì)胞是鱗狀上皮的儲備細(xì)胞,受感染的基底細(xì)胞發(fā)生不典型增生,從基底層向表皮層自下而上增殖分化,導(dǎo)致子宮上皮內(nèi)病變甚至宮頸癌的發(fā)生[19]。而CK19 的表達(dá)有助于保留干細(xì)胞的自我增殖能力。因此,這些結(jié)果支持CK19 與HPV 感染均有可能作用于基底層的儲備細(xì)胞。我們觀察到,在宮頸癌前病變和宮頸癌發(fā)生過程中,宮頸上皮同時出現(xiàn)上層表皮細(xì)胞表達(dá)CK7 陽性和下層基底細(xì)胞表達(dá)CK19 陽性。盡管CK7是CK19的伴侶蛋白,但兩者沒有共同表達(dá)在相同部位的癌組織,可能是由于不同HPV 同時感染SCJ 細(xì)胞和基底細(xì)胞,導(dǎo)致SCJ 細(xì)胞和基底細(xì)胞同時發(fā)生癌變[20-21]。目前對于CK7、CK19 與HPV 感染導(dǎo)致宮頸癌前病變甚至宮頸癌這一系列變化過程的相關(guān)機(jī)制仍不清楚。

        值得注意的是,本研究中CK7 在SCC 組中的表達(dá)低于HSIL組,與潘嬙微等[15]研究結(jié)果不一致。有研究表明,CK7 的缺失與早期宮頸癌的不良預(yù)后相關(guān)[22]。這提示我們,宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變發(fā)展至浸潤癌的過程中,CK7 的缺失可能與腫瘤細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)有關(guān),這有待后續(xù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

        綜上所述,CK7 和CK19 陽性率在不同級別的宮頸病變演變過程中逐漸上升,與病變程度相一致,二者聯(lián)合檢測可作為預(yù)測子宮上皮內(nèi)病變進(jìn)展的評估指標(biāo)。

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