晉鑫，王水英，于洋，李擎，劉勇

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州醫(yī)院/徐州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，徐州 221000)

老年人(年齡≥65歲)中惡性腫瘤的診斷率相較于中青年更高。研究顯示，惡性腫瘤確診時(shí)的中位年齡為66歲，死亡平均年齡為72歲[1]。多數(shù)甚至全部老年患者在其腫瘤病程的某一階段會(huì)需要疼痛治療，尤其是晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者[2-3]。癌性疼痛(癌痛)不僅由腫瘤本身所致，抗腫瘤治療也會(huì)導(dǎo)致癌痛的發(fā)生。控制疼痛不但可以改善癌癥患者生活質(zhì)量，而且還能延長患者生存期[4]。阿片受體激動(dòng)劑是中重度癌痛一線治療藥物，長效阿片受體激動(dòng)劑已得到越來越廣泛的應(yīng)用。阿片類藥物芬太尼透皮貼劑即是臨床上最常用的長效阿片制劑之一。芬太尼透皮貼劑在中重度癌痛治療中的療效已經(jīng)得到確認(rèn)[5-8]，它也是肝腎功能不全、腸梗阻和吞咽困難癌痛患者的一線鎮(zhèn)痛藥物[9-10]。

老年癌痛患者的癥狀控制復(fù)雜而具挑戰(zhàn)性。應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物時(shí)，老年患者的毒副反應(yīng)及潛在風(fēng)險(xiǎn)較之年輕人有很大不同[11]。相對(duì)于年輕人，老年患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、跌倒及藥物過量等。因此，對(duì)年輕人進(jìn)行的研究不能簡(jiǎn)單地用于老年人。

2017年9月—2019年12月，筆者應(yīng)用小劑量芬太尼透皮貼劑治療阿片未耐受中重度癌痛患者，并篩選70歲以上老年癌痛患者62例，評(píng)價(jià)小劑量芬太尼透皮貼劑在阿片未耐受老年中重度癌痛患者中應(yīng)用的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 病例納入標(biāo)準(zhǔn)為：①體質(zhì)量>45 kg；②惡性腫瘤患者，有明確病理學(xué)證據(jù)；③體力狀況(performance status，PS)評(píng)分：0～3；④中重度癌痛[數(shù)字分級(jí)法(numeric rating scales，NRS)≥4]；⑤預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月的住院患者；⑥非放療期或疼痛部位為非照射部位；⑦阿片未耐受患者；⑧自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①受試者的疼痛與腸梗阻/穿孔、脊髓壓迫、硬膜外轉(zhuǎn)移或負(fù)重骨骨折或?yàn)l臨骨折等腫瘤急癥相關(guān)；②除鎮(zhèn)痛藥物外，入組前1個(gè)月內(nèi)接受的治療(如雙磷酸鹽治療、放化療、靶向治療、介入治療等)由研究者判定產(chǎn)生了直接的鎮(zhèn)痛效果；③藥物濫用史或重度酗酒史；④精神藥物依賴史；⑤阿片類藥物過敏者；⑥慢性阻塞性肺疾病或其他肺疾病患者；⑦腦外傷及顱內(nèi)高壓者；⑧心動(dòng)過緩的心臟病患者；⑨肝功能不全[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2.5倍正常參考值上限，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≥2.5倍正常參考值上限，總膽紅素≥1.5倍正常參考值上限)]、腎功能不全(肌酐≥2.5倍正常參考值上限)者，但肝、腎原發(fā)腫瘤患者除外；⑩發(fā)熱或體外受熱者；妊娠、哺乳期婦女；透皮貼劑揭脫>48 h或下次評(píng)估前24 h未使用者；研究者認(rèn)為不適合參加本研究的情況。

1.2一般資料 共納入老年阿片未耐受中重度癌痛患者62例，其中60例完成研究，2例脫落(原因均為疾病進(jìn)展)。男33例(53.23%)，女29例(46.77%)。年齡均>70歲。其中肺癌15例，占比最高，為24.19%，胃癌8例(12.90%)，肝膽管癌癥和婦科腫瘤各7例(各占11.29%)，胰腺癌6例(9.68%)，食管癌5例(8.06%)，結(jié)直腸癌4例(6.45%)，泌尿系統(tǒng)癌癥3例(4.84%)，頭頸部腫瘤2例(3.23%)，其他5例(8.06%)。所有患者均接受抗腫瘤治療。中度疼痛患者52例(83.87%)，重度疼痛患者10例(16.13%)。

1.3治療方法 對(duì)納入的中重度癌痛(NRS評(píng)分在4～10)受試者，給予初始劑量芬太尼透皮貼劑(羚銳制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20163278)12.5 μg·h-1貼皮，當(dāng)出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)，給予10%～20%即釋日等效口服嗎啡劑量(morphine equivalent daily dose，MEDD)解救。每3 d 由研究者給受試者更換1次藥物，更換藥物前需要進(jìn)行1次疼痛評(píng)估、不良事件評(píng)估及劑量調(diào)整，以確定下次用藥劑量，原則為：①如果受試者用藥每3 d 結(jié)束時(shí)NRS評(píng)分≤3，并且前3 d 的日爆發(fā)痛次數(shù)<3次·d-1，則下一個(gè)周期給藥劑量不變；②如果受試者用藥每3 d 結(jié)束時(shí)NRS評(píng)分>3，或者日爆發(fā)痛次數(shù)≥3次·d-1，則將前3 d使用的即釋MEDD的劑量轉(zhuǎn)換為芬太尼透皮貼劑的劑量，并加至原透皮貼劑的劑量中，并以此新劑量，作為接下來3 d 芬太尼透皮貼劑的用藥劑量。持續(xù)用藥24 d，用藥每3 d 結(jié)束時(shí)隨訪1次，即用藥時(shí)間接近72 h時(shí)隨訪。

1.4療程及記錄時(shí)間點(diǎn) 分別于用藥0～1(基線)，3～4，6～7，9～10，12～13，15～16，18～19，21～22，24 d各訪視1次，共9次訪視。

1.5療效評(píng)價(jià)

15.1疼痛強(qiáng)度(pain intensity，PI) 采用疼痛NRS評(píng)分，首次用藥前記錄1次，用藥過程中每天做記錄。按照疼痛對(duì)應(yīng)的數(shù)字將疼痛程度分為：NRS評(píng)分0為無痛；輕度疼痛(NRS評(píng)分1～3)；中度疼痛(NRS評(píng)分4～6)；重度疼痛(NRS評(píng)分7～9)；劇痛(NRS評(píng)分10)。由患者本人確定疼痛強(qiáng)度，每天需記錄3個(gè)數(shù)值，疼痛最輕值、中度值、最重值。

1.5.2疼痛緩解度(pain relief，PAR) 0度：未緩解(疼痛未減輕)；1度：輕度緩解(疼痛減輕約1/4)；2度：中度緩解(疼痛減輕約1/2)；3度：明顯緩解(疼痛減輕約3 /4)；4度：完全緩解(疼痛消失，NRS 評(píng)分為0)。

1.5.3疼痛緩解率 疼痛緩解率=(完全緩解例數(shù)+明顯緩解例數(shù)+中度緩解例數(shù))/患者總例數(shù)×100%。

1.5.4生活質(zhì)量評(píng)分 采用癌癥生活質(zhì)量核心量表EORTC QLQ-C30量表V3.0中文版進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)分。根據(jù)計(jì)分規(guī)則，功能領(lǐng)域和整體生活質(zhì)量領(lǐng)域得分越高說明功能狀況和生活質(zhì)量越好，癥狀領(lǐng)域得分越高表明癥狀或問題越多，生活質(zhì)量越差。

1.6安全性評(píng)價(jià)

1.6.1皮膚刺激評(píng)價(jià) 采用伯杰和鮑曼評(píng)分系統(tǒng)(Berger and Bowman Scoring System)對(duì)局部皮膚刺激進(jìn)行評(píng)估。0分：沒有刺激皮膚；1分：最小紅斑，難以察覺；2分：中度紅斑或最小水腫；或最小丘疹反應(yīng)；3分：強(qiáng)紅斑或紅斑和丘疹；4分：確認(rèn)的水腫；5分：紅斑，水腫和丘疹；6分：水泡疹；7分：強(qiáng)烈反應(yīng)并超出試驗(yàn)區(qū)范圍。

1.6.2不良事件/不良反應(yīng) 不良反應(yīng)觀察：記錄試驗(yàn)期間可能出現(xiàn)的不良事件/不良反應(yīng)，在每次訪視時(shí)進(jìn)行芬太尼透皮貼劑的不良反應(yīng)評(píng)估，并填寫相應(yīng)的不良反應(yīng)評(píng)估表，共評(píng)價(jià)9次(根據(jù)芬太尼透皮貼劑已報(bào)道的不良反應(yīng)，同時(shí)參考NCI-CTCAE 4.02版常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，制作了芬太尼透皮貼劑不良反應(yīng)評(píng)估表)。

1.7對(duì)認(rèn)知功能的影響 第2次訪視、第10次訪視時(shí)應(yīng)用認(rèn)知功能調(diào)查量表(MMSE)各評(píng)價(jià)1次受試者的認(rèn)知功能。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0版軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性資料采用χ2檢驗(yàn)，定量資料符合正態(tài)分布用配對(duì)t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布或方差不齊用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。等級(jí)資料用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，給出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其對(duì)應(yīng)的P值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1疼痛緩解指標(biāo) 疼痛完全緩解5例，明顯緩解34例，中度緩解19例，輕度緩解1例，未緩解1例，脫落2例(脫落原因均為疾病進(jìn)展)，總體疼痛緩解率93.55%。

2.1.1總體疼痛強(qiáng)度變化 所有患者中位疼痛評(píng)分由5.05降至1.00，疼痛程度較前明顯降低(χ2=118.99，P<0.01)。除頭頸部腫瘤外，其余各亞組分析中，如性別、既往治療、基線疼痛評(píng)分、腫瘤原發(fā)部位等，疼痛緩解保持一致，治療前后均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=23.438，P<0.01)(表1)。

表1 小劑量芬太尼透皮貼劑治療前后疼痛強(qiáng)度的變化Tab.1 Changes of pain intensity before and after low-dose transdermal fentanyl treatment n=62

2.1.2不同疼痛分組疼痛強(qiáng)度變化 重度疼痛組和中度疼痛組疼痛強(qiáng)度分別為(5.49±0.75)，(3.78±1.25)分，重度疼痛組疼痛緩解程度較中度疼痛組更明顯(t=-3.974，P<0.01)。

2.1.3疼痛控制時(shí)間 半數(shù)以上患者在1周內(nèi)達(dá)到疼痛控制水平(NRS評(píng)分≤3)。至研究結(jié)束，總體疼痛控制率高達(dá)96.67%(表2)。

表2 60例中重度癌痛患者疼痛控制時(shí)間(NRS評(píng)分≤3)Tab.2 Pain control time in 60 patients with moderate and severe cancer pain(NRS≤3)

與治療前比較，患者在功能領(lǐng)域及總體健康狀況領(lǐng)域評(píng)分均升高，癥狀領(lǐng)域評(píng)分降低(t=-8.992，-7.670，10.690，P<0.01)，說明患者生活質(zhì)量得到顯著改善。由MMSE量表評(píng)分來看，治療前后患者認(rèn)知功能評(píng)分無明顯變化(P>0.05)，說明芬太尼透皮貼劑對(duì)患者認(rèn)知功能無明顯影響(表3)。

表3 中重度癌痛患者治療前后生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的變化Tab.3 Changes in quality of life and cognitive function in patients with moderate and severe cancer pain before and after treatment

2.2不良反應(yīng) 62例患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)20例，占32.26%，其中嘔吐8例(12.90%)，惡心6例(9.68%)，便秘3例(4.84%)，嗜睡2例(3.23%)，尿潴留1例(1.61%)。未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

盡管芬太尼透皮貼劑早已被證明與口服阿片類藥物具有類似的療效，但有關(guān)小劑量芬太尼透皮貼劑應(yīng)用于老年阿片未耐受癌痛患者的研究筆者未見報(bào)道[12-14]。既往有關(guān)芬太尼透皮貼劑的研究，起始劑量多為25 μg·h-1，等價(jià)換算約為50 mgMEDD，此劑量對(duì)于阿片未耐受癌痛患者增加了其產(chǎn)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于老年患者[15-17]。研究顯示，小劑量強(qiáng)阿片藥物(MEDD≤30 mg)在中重度癌痛治療中效果顯著，不良反應(yīng)輕微[18-19]。本研究應(yīng)用小劑量芬太尼透皮貼劑治療老年阿片未耐受癌痛患者，總體疼痛強(qiáng)度明顯下降，不良反應(yīng)發(fā)生率低，治療安全有效，患者治療依從性良好。

由于芬太尼透皮貼劑起效緩慢，醫(yī)生可能會(huì)猶豫是否將其作為治療嚴(yán)重癌痛的初始治療[20]。本研究根據(jù)疼痛強(qiáng)度分析，顯示芬太尼透皮貼劑在重度和中度疼痛組同樣有效，超半數(shù)的患者在1周內(nèi)達(dá)到疼痛控制(NRS評(píng)分<3)。且隨著時(shí)間的推移，疼痛控制率越高。

阿片類藥物可有效控制癌痛，同時(shí)也普遍存在不良反應(yīng)[21-22]。常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、嗜睡、過度鎮(zhèn)靜及譫妄等。隨著年齡增長，老年患者本身認(rèn)知功能易受影響，藥物過量及譫妄往往影響巨大[23-24]。本研究中，芬太尼透皮貼劑小劑量起始，所有患者未出現(xiàn)嗜睡、過度鎮(zhèn)靜及譫妄，芬太尼透皮貼劑對(duì)老年癌痛患者認(rèn)知功能無明顯影響。占比較高不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，反應(yīng)輕微，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。經(jīng)芬太尼透皮貼劑治療后，所有患者生活質(zhì)量得到明顯改善。

根據(jù)國際癌癥研究中心的估計(jì)，未來全球癌癥發(fā)病人數(shù)年均將會(huì)以3%～5% 的速度遞增。估計(jì)2020年全球有2000萬新發(fā)病例，中國每年約有200 萬新發(fā)癌癥患者[25]。而疼痛是癌癥患者最常見的臨床癥狀之一，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量[26]。通過藥物治療，80%以上的癌痛患者可以得到較為滿意的緩解，而對(duì)于藥物治療效果不滿意的患者可以考慮采用微創(chuàng)介入治療、放射治療、化學(xué)治療、激素治療等措施[27]。芬太尼作為常用的阿片受體激動(dòng)藥，主要激動(dòng)μ受體，系人工合成的強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，藥理作用與嗎啡相似，其鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的80倍，作用迅速，維持時(shí)間短，不釋放組胺，對(duì)心血管功能影響小，能抑制氣管插管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)呼吸的抑制作用弱于嗎啡，不良反應(yīng)較嗎啡更小，對(duì)老年患者來說更為安全[28]。

從本研究各項(xiàng)數(shù)據(jù)來看，小劑量芬太尼透皮貼劑對(duì)于阿片未耐受老年中重度癌痛患者安全有效，不良反應(yīng)可控，且明顯改善患者生活質(zhì)量，對(duì)患者認(rèn)知功能影響較小，值得進(jìn)一步臨床推廣。