劉志堅(jiān)，劉海燕

[1.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)臨床醫(yī)學(xué)院，泰安 271000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，泰安 271000]

免疫治療是惡性腫瘤治療的重要突破，隨著免疫治療的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之升高。皮膚不良反應(yīng)是程序性死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(programmed death-ligand-1，PD-L1)抑制藥常見不良反應(yīng)之一，常見不良反應(yīng)有斑丘疹、瘙癢等。卡瑞利珠單抗是一種國(guó)產(chǎn)原研PD-1抑制藥，其皮膚毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率較高，扁平苔蘚樣藥疹罕見。我科診治1例在應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療食管癌中同時(shí)誘發(fā)扁平苔蘚樣藥疹合并斑丘疹患者，報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者，男，60歲。主因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大10余天，聲音嘶啞1 d ”于2019年9月14日就診于山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，入院后完善相關(guān)檢查，胃鏡活檢病理示：食管鱗狀細(xì)胞癌，免疫組織化學(xué)檢測(cè)提示：PD-L1表達(dá)約40%，診斷：食管鱗癌并淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移(cTxNxM1 IVB期)。于2019年9月22日開始行6周期DP(多西他賽、奈達(dá)鉑)方案化學(xué)治療(化療)，后因復(fù)查CT示食管病灶較前進(jìn)展，于2020年2月17日更換方案為卡瑞利珠單抗(恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：202002075F，規(guī)格：每支200 mg)單藥(200 mg，3周1次)治療。治療5周期后，患者因右頸部淋巴結(jié)較前明顯增大，考慮病情進(jìn)展，于2020年6月26日開始行安羅替尼(正大天晴醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：200516180，規(guī)格：每粒8 mg)聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。2020年12月25日患者返院行第9周期安羅替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療時(shí)，訴近2周四肢及軀干出現(xiàn)“紅疹”，伴劇烈瘙癢，夜間難以入眠，自行應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療，效果差。近期未服用其他藥物。體檢：患者神志清晰，精神良好。頸部可觸及淋巴結(jié)5 cm×4 cm，質(zhì)韌。四肢皮膚可見散在紫紅色丘疹，部分融合，邊界清晰，手部為重，軀干、頭部可見紅色散在小片狀斑疹、丘疹，胸腹部為重，全身皮疹覆蓋面積約50%。其余心肺等體格檢查未見明顯異常。右上肢皮膚病理檢查提示：扁平苔蘚。經(jīng)我院腫瘤科、皮膚科、病理科、藥劑科多學(xué)科會(huì)診(multi-disciplinary treatment，MDT)討論，患者目前診斷：食管鱗癌并淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移、雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移(cTxNxM1 IVB期)；苔蘚樣藥疹；斑丘疹；結(jié)合患者體格檢查及臨床表現(xiàn)，根據(jù)CTCAE4.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，患者目前皮膚毒性分級(jí)為G3，予以鹵米松軟膏、爐甘石洗劑外用，甲潑尼龍琥珀酸鈉、復(fù)方甘草酸苷靜脈滴注，氯苯那敏口服等治療，并停用卡瑞利珠單抗及安羅替尼抗腫瘤治療。治療1周后，患者軀干及頭部斑丘疹明顯消退，四肢扁平苔蘚較前好轉(zhuǎn)，瘙癢明顯減輕。

2 討論

本例患者在應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療后出現(xiàn)四肢及軀干、頭部扁平苔蘚樣藥疹、斑丘疹，結(jié)合用藥及皮膚不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序，考慮該患者發(fā)生皮膚不良反應(yīng)很可能與卡瑞利珠單抗聯(lián)合安羅替尼抗腫瘤治療相關(guān)。皮膚不良反應(yīng)是常見的免疫不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)[1]，有斑丘疹、瘙癢、銀屑病、皮膚毛細(xì)血管增生癥等[2]，扁平苔蘚樣藥疹罕見。在PD-1抑制藥中，國(guó)外有帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療口腔鱗狀細(xì)胞癌[3]及納武利尤單抗(nivolumab)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[4]引發(fā)扁平苔蘚樣藥疹的案例報(bào)道，并認(rèn)為其機(jī)制可能為特發(fā)性T細(xì)胞介導(dǎo)皮膚反應(yīng)[4]，國(guó)內(nèi)鮮有相關(guān)報(bào)道。本例所應(yīng)用PD-1抑制藥為國(guó)產(chǎn)原研藥物卡瑞利珠單抗，為重組人源化單克隆抗體，目前已批準(zhǔn)用于食管癌、肺癌、肝癌等癌種的治療，其皮膚不良反應(yīng)主要為皮膚毛細(xì)血管增生癥[5]，筆者未查閱到國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)關(guān)于卡瑞利珠單抗引發(fā)扁平苔蘚樣藥疹報(bào)道，且本例患者同時(shí)合并斑丘疹，臨床較為罕見。

本例患者應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療。安羅替尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體等多個(gè)靶點(diǎn)，有抑制腫瘤血管生成作用，已批準(zhǔn)用于食管癌、肺癌等癌種的治療[6]。安羅替尼最常見不良反應(yīng)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)、出血、乏力等[7]。相關(guān)共識(shí)指出[8]，手足皮膚反應(yīng)多在安羅替尼給藥2周后出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足皮膚腫脹、剝落、水泡及紅斑等，常伴有疼痛，本例患者可排除手足皮膚反應(yīng)。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其皮膚不良反應(yīng)考慮為卡瑞利珠單抗引起。

HENRY等[9]將應(yīng)用伊匹木單抗(ipilimumab)治療的黑色素瘤患者根據(jù)有無皮膚不良反應(yīng)分為皮膚型及非皮膚型兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，皮膚型不良反應(yīng)組預(yù)后優(yōu)于非皮膚型組，而皮膚型不良反應(yīng)組中，發(fā)生白癜風(fēng)、皮疹和瘙癢等皮膚不良反應(yīng)患者預(yù)后有差異，其中白癜風(fēng)組預(yù)后最佳。接受PD-1單抗治療3個(gè)月以后發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的患者，得到了更佳的生存獲益。該患者在接受免疫治療10個(gè)月后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，有望取得較好的免疫治療預(yù)后。

免疫檢查點(diǎn)抑制藥(immune checkpoint inhibitors，ICIs)毒性管理指南[10]采用CTCAE4.0評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)皮疹面積、癥狀將皮疹分為G1、G2、G3三級(jí)，分別對(duì)應(yīng)輕、中、重度毒性，本例患者分級(jí)為G3級(jí)。關(guān)于皮膚毒性臨床處理，指南指出，G3級(jí)皮膚毒性需停止ICIs治療，并請(qǐng)皮膚科會(huì)診、完善皮膚組織活檢；應(yīng)聯(lián)合抗組胺藥物與糖皮質(zhì)激素類藥物治療，同時(shí)予以皮膚科相關(guān)對(duì)癥治療。結(jié)合指南，本例患者在完善MDT、皮膚組織活檢基礎(chǔ)上，給予糖皮質(zhì)激素類藥物、抗組胺藥物及相關(guān)對(duì)癥治療，癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，治療方案有效。

該病例提示，應(yīng)用ICIs有同時(shí)發(fā)生2種甚至多種皮膚不良反應(yīng)的可能，如做到早期識(shí)別、積極處理，其危險(xiǎn)性相對(duì)較低，用藥較為安全。目前ICIs及靶向藥物臨床應(yīng)用廣泛，但其皮膚不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道較少，機(jī)制尚不明確。臨床診治此類皮膚不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)重視MDT診療模式，及早與皮膚科、病理科等相關(guān)科室溝通合作，明確停藥指征，確定診療方案，以保障患者用藥安全有效。