曲 音，陳 碩

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011)

目前，我國每年新增腦梗死患者約200萬，腦梗死的復(fù)發(fā)率可達(dá)5%～20%[1-2].臨床上阿司匹林為抑制血小板聚集的首選藥物，許多患者雖然每天規(guī)律足量服用阿司匹林，依然沒能取得令人滿意的抑制血小板聚集效果，這種現(xiàn)象就是阿司匹林抵抗或阿司匹林耐藥性(Aspirin Resistance，AR)[3].

引發(fā)阿司匹林耐藥原因有很多，如患者服藥的依從性、用藥劑量、基因多態(tài)性的影響等，還與患者是否合并其他疾病有關(guān)，如心血管病術(shù)后、糖尿病、肥胖等.有研究[4]表明：阿司匹林耐藥與年齡、服用時(shí)間同樣存在著一定關(guān)聯(lián)，但是阿司匹林耐藥與二者之間的確切關(guān)聯(lián)尚存在爭議.因此，本研究探討腦梗死患者不同年齡及用藥維持期與阿司匹林耐藥的相關(guān)性，以便指導(dǎo)臨床合理治療.

1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

選擇2019年9月—2020年12月在北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科明確診斷為腦梗死的患者250例，腦梗死評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)符合中國腦血管病疾病分類(2015)的腦梗死診斷原則[4]，且通過影像學(xué)檢查確診為腦梗死.按年齡分為5個(gè)年齡段(41～50歲，51～60歲，61～70歲，71～80歲，81～90歲)，檢測評(píng)估阿司匹林療效的標(biāo)準(zhǔn)為尿11-脫氫-血栓素B2濃度(≤1 500 pg/mg，阿司匹林有效；>1 500 pg/mg，阿司匹林耐藥).記錄患者從服藥到評(píng)估阿司匹林療效檢驗(yàn)的時(shí)間，即用藥維持期，將用藥維持期分4個(gè)階段(1、2、4、5 a)，記錄各個(gè)階段患者的生化指標(biāo)，包括尿酸、空腹血糖、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、總膽固醇、血小板計(jì)數(shù)、甘油三酯、活化部分凝血活酶時(shí)間等.

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷明確的腦梗死患者；患者及家屬知情同意；阿司匹林服用劑量為100 mg/d，用藥維持期大于15 d.

排除標(biāo)準(zhǔn)：服用阿司匹林的同時(shí)服用抗凝劑(如華法林、普通肝素、低分子肝素等)或其他抗凝血藥物、抗血小板藥物( 氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛)；血小板減低癥、肝腎功能衰竭和其他凝血功能障礙的血液系統(tǒng)疾?。?消化系統(tǒng)疾病(出血或潰瘍病史)；顱內(nèi)出血病史；癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病或神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病.

脫落標(biāo)準(zhǔn)：不遵從醫(yī)囑用藥者；出現(xiàn)嚴(yán)重藥物副作用而無法繼續(xù)完成此研究的患者；治療過程中更改治療方案者.

1.2 方 法

留取患者晨尿3 mL， 行ELISA(酶聯(lián)免疫吸附)法檢測尿11-dh-TXB2濃度,設(shè)w(11-dh-TXB2)≤1 500 pg/mg為阿司匹林有效，>1 500 pg/mg為阿司匹林耐藥.血常規(guī)及生化綜合等相關(guān)指標(biāo)檢測：患者于住院后次日抽取靜脈血，行血常規(guī)、血凝常規(guī)、生化綜合、同型半胱氨酸檢查.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 AR組與有效組生化檢測結(jié)果

兩組患者的基礎(chǔ)疾病及臨床生化指標(biāo)結(jié)果見表1.結(jié)果表明：兩組患者甘油三酯(TG)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).

表1 兩組患者基礎(chǔ)疾病及生化指標(biāo)情況Tab.1 Basic disease and biochemical indexes of two groups

2.2 用藥維持期患者發(fā)生耐藥的概率

不同年齡段腦梗死患者與阿司匹林耐藥存在一定關(guān)聯(lián)，在用藥維持期，不同年齡段患者與發(fā)生AR的概率呈正相關(guān)，即年齡愈大，阿司匹林耐藥更易發(fā)生.不同年齡段服用阿司匹林(相同時(shí)間下)AR發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).見表2.

表2 用藥維持期各年齡段發(fā)生阿司匹林耐藥概率Tab.2 Probability of Aspirin resistance in different age groups after taking Aspirin for different years

2.3 不同年齡段患者在用藥維持期發(fā)生耐藥的概率

同一個(gè)年齡段的患者在用藥維持治療期的耐藥率均隨著服用時(shí)間的延長而增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在用藥維持治療期同一年齡段AR發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05).因此，尚不能認(rèn)為服用時(shí)間與腦梗死患者發(fā)生阿司匹林耐藥具有相關(guān)性.見表3.

表3 不同年齡段服患者維持治療期發(fā)生耐藥的概率Tab.3 Probability of Aspirin resistance in different age groups during period of treatment

由于單因素分析主要用來初步判斷某些因素對(duì)結(jié)果有無影響，一次統(tǒng)計(jì)僅能分析一個(gè)變量，其診斷結(jié)果具有局恨性.本文將本次研究有意義的因素篩選出來(年齡、TG、APTT)作多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：腦梗死患者的年齡是阿司匹林耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，OR=0.453)，年齡大的患者發(fā)生阿司匹林耐藥的概率是年齡小患者的0.453倍.而TG、APTT比較差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05).見表4.

表4 AR危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析結(jié)果Tab.4 Logistic regression analysis of AR risk factors

3 討 論

阿司匹林在心腦血管疾病的防治中處于非常重要的地位，有研究[4-5]顯示：部分患者服用阿司匹林會(huì)出現(xiàn)阿司匹林敏感性降低現(xiàn)象，雖然規(guī)律口服常規(guī)劑量阿司匹林，仍然不能達(dá)到預(yù)期療效，即產(chǎn)生阿司匹林抵抗或阿司匹林耐藥性(AR).AR具有一定的危害，AR無法抵抗血小板聚集，也無法阻止血栓烷的生成.

阿司匹林通過乙?；种骗h(huán)氧化酶-1進(jìn)而影響血栓素A2(TXA2)及其代謝產(chǎn)物的合成.正常人服用低劑量的阿司匹林可阻礙95%以上的COX-1活性，阻斷TXA2的合成，發(fā)揮抗血小板聚集的作用，所以阿司匹林是臨床上最常用的抑制血小板聚集藥物，用于防治腦血栓形成、缺血性心肌病、心絞痛和心肌梗死等疾病的發(fā)生.阿司匹林抑制血小板聚集是通過不可逆的阻止血小板環(huán)氧化酶-1的路徑，進(jìn)而阻礙血栓烷A2的生成(TXA2可促使血小板聚集).檢測TXA2的穩(wěn)定代謝物尿11-脫氫-血栓素B2可直接特異性分析患者攝取阿司匹林后的作用.本研究表明阿司匹林耐藥在腦梗死患者中是明確存在的.有研究[4-5]顯示：短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、缺血性腦卒中引發(fā)AR的概率為5%～85%.GUM P A等[6]研究發(fā)現(xiàn)：隨著患者年齡增大，阿司匹林耐藥的人數(shù)也逐漸遞增.本研究中不同年齡段患者與發(fā)生AR的概率亦呈正相關(guān)，且經(jīng)過Logistic回歸分析，證明年齡是影響阿司匹林耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

目前，關(guān)于阿司匹林耐藥(AR)的影響因素研究有很多，但是研究結(jié)果卻不盡相同.有研究[4]結(jié)果表明：AR與左頸動(dòng)脈阻力指數(shù)有關(guān)系，還有結(jié)果[7]表明：阿司匹林耐藥與性別、是否吸煙、是否大量飲酒、低密度脂蛋白的高低等有關(guān),而與高血壓、糖尿病、紅細(xì)胞數(shù)量、血小板數(shù)量、高密度脂蛋白、血紅蛋白不相關(guān).但是，有的研究結(jié)論截然相反，如宋晶晶等[8]研究表明：血小板數(shù)量和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是腦梗死患者發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素.以上各種研究結(jié)果可能與所選取的樣本性質(zhì)及研究方法有一定關(guān)系.有研究[9-10]顯示:阿司匹林耐藥的判別標(biāo)準(zhǔn)不同其結(jié)果也不一致.目前，檢測血小板功能的方法有光學(xué)比濁法血小板聚集率試驗(yàn)、P-選擇素法、血栓彈力圖、血小板功能分析儀、電阻抗法、PlateletWorks試驗(yàn)、VerifyNow血小板系統(tǒng)、血小板黏附檢測法等，而且不同檢測方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，這些差異自然會(huì)在某種程度上造成研究結(jié)果的不同.本研究顯示:AR組和有效組間總膽固醇、血小板計(jì)數(shù)、同型半胱氨酸、尿酸、低密度脂蛋白、空腹血糖等生化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05).然而AR組和有效組的TG、APTT比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),這表示二者在一定程度上與阿司匹林耐藥的發(fā)生存在相關(guān)性,但是經(jīng)過Logistic回歸分析后提示：TG和APTT并非是致使阿司匹林耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，產(chǎn)生這個(gè)結(jié)果的可能性應(yīng)該是腦梗死患者發(fā)病的人群主要集中在年老者，其由于生理機(jī)能的衰退，且多合并高血壓、高血糖、高血脂等危險(xiǎn)因素，在一定程度上影響阿斯匹林療效.雖然本研究AR組的其他血脂檢測如總膽固醇、低密度脂蛋白水平與有效組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但存在心腦血管疾病且合并高脂血癥的人群中服用阿司匹林的作用輕微,阿司匹林的敏感性也隨之降低.

本研究發(fā)現(xiàn)：同一個(gè)年齡段的腦梗死患者用藥維持期的耐藥率均隨著服用時(shí)間的延長而增加，但是差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05).據(jù)此，目前尚不能認(rèn)為服用時(shí)間與腦梗死患者發(fā)生阿司匹林耐藥存在相關(guān)性.有研究[11]顯示:在一次服用阿司匹林50～150 mg后，血小板聚集率在1 d后顯著下降,表明血小板聚集率與阿司匹林在體內(nèi)作用的時(shí)長有關(guān)，建議采用阿司匹林治療腦梗死時(shí)，起初可以嘗試較大劑量,2～3周后采用100 mg/d左右的維持量.可見阿司匹林耐藥與服用時(shí)間并非完全無關(guān)，造成本次研究結(jié)果的原因可能與本研究臨床病例樣本量較小有關(guān).還有研究[12]認(rèn)為阿司匹林耐藥與患者體內(nèi)的基因有關(guān)，攜帶G對(duì)偶基因的腦梗死患者更容易產(chǎn)生阿司匹林耐藥，但由于研究的條件限制，無法對(duì)存在這種情況的人群進(jìn)行篩選.

本研究表明：阿司匹林耐藥與患者的年齡存在相關(guān)性，并且年齡是其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，在服用阿司匹林相同的時(shí)間下，不同年齡段腦梗死患者與發(fā)生阿司匹林耐藥的概率呈正相關(guān)，所以在臨床上更應(yīng)對(duì)年齡較大患者進(jìn)行阿司匹林療效評(píng)估，在患者不出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的情況下，對(duì)阿司匹林的用量進(jìn)行調(diào)整，或聯(lián)合應(yīng)用其他抑制血小板的藥物.雖然TG、APTT不是阿司匹林耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但與其也有一定關(guān)系，所以在臨床治療腦梗死時(shí)也要注意血脂、血凝等指標(biāo).服用時(shí)間與阿司匹林耐藥的關(guān)系不能完全否定，應(yīng)進(jìn)一步加大樣本量并延長隨訪時(shí)間進(jìn)行研究，以便得到更科學(xué)的客觀依據(jù).