王亞蕾，楊謙，呂建萌，穆艷艷

(1.西安醫(yī)學院，陜西 西安 710000；2.陜西省人民醫(yī)院神經內二科，陜西 西安 710000)

0 引言

腦血管病是目前我國老年人最重要的死因之一，給社會及家庭帶來沉重的經濟負擔，而急性腦梗死作為最常見的梗死類型，具有高致殘率、高花費等特點[1]。在早期治療急性腦梗死的措施中，溶栓、取栓、支架置入等方法可恢復腦血流灌注，但易引發(fā)缺血-再灌注損傷[2]。

遠程缺血后處理(remote ischemic postconditioning，RIP)是指在嚴重的損傷(如腦梗死)發(fā)生之后給予遠端肢體一個暫時的，非損傷性的處理，使得機體對損傷產生一定的耐受，進而對嚴重的損傷產生保護作用[3]。大量基礎研究顯示，缺血后處理可通過減輕缺血再灌注損傷以減少腦梗死體積，是一種相對新穎、操作簡便的具有腦神經元保護作用的操作方法。

目前有多篇關于遠程缺血后處理治療急性缺血性腦梗死的隨機對照實驗發(fā)表，但多為小樣本研究，其研究結果可信度不高。且尚未見遠程缺血后處理治療急性腦梗死臨床療效及安全性的系統評價相關文獻發(fā)表，因此本研究基于 Meta 分析對遠程缺血后處理治療急性腦梗死的多篇RCTs，進行臨床療效和安全性的系統評價以期為遠程缺血后處理在急性腦梗死的應用中提供證據支撐。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

遠程缺血后處理治療急性腦梗死的臨床RCT研究，語言為中文和英文。

1.1.2 研究對象

急性腦梗死的患者，其診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]。

1.1.3 干預措施

對照組：標準治療(如抗板、調脂、改善循環(huán)等)；RIP組：標準治療的基礎上加用遠程缺血后處理，其具體操作為水銀柱血壓計袖帶加壓于上肢，具體壓力及循環(huán)次數不同文獻操作不同。

1.1.4 結局指標

所納入的研究至少包括以下結局指標之一：①NIHSS評分；②NIHSS評分差值；③mRS評分；④BI指數。

1.1.5 排除標準

動物實驗及機制研究的文獻；非腦梗死及腦梗死恢復期或后遺癥期的；文獻全文不可找到的；文獻數據不完善的；對同一作者多次研究，則選用數據最全的文獻。

1.2 檢索策略

以“腦梗死”“遠程缺血后處理”主題詞及其自由詞檢索中國知網、萬方及PubMed。如：以(Cerebral Infarction) OR (Infarction, Cerebral) OR (Cerebral Infarct)OR (Infarct, Cerebral) AND (remote ischemic postconditioning) OR (Remote Limb Ischemic Conditioning) 檢索PubMed。時間均為建庫至2021年4月。

1.3 篩選文獻

將檢索到的文獻題錄導入NoteExpress文獻管理軟件，由軟件自動篩選排除重復文獻，再依據題名及摘要初篩，剩余文獻閱讀全文后依據納排標準復篩。以上均由2名研究員完成，意見相左者與第3名研究員討論決定。

1.4 納入研究的質量評價

本文所納入的文獻質量評價采用Cochrane偏倚風險評估工具[5]，由2名研究員完成，意見相左者與第3名研究員討論決定。

1.5 統計學方法

采用Review Man 5.4軟件對納入的文獻進行薈萃分析。本文納入數據均為計量資料，故采用均數差(mean different，MD) 作為效應指標，以MD及95%可信區(qū)間(confidence inerval，CI)顯示結果。以I2衡量異質性，當各研究間同質(即I2≤50%)時，用固定效應模型(fixed effect model，FE)；當各研究間異質(即I2＞50%)時，用隨機效應模型(randomized effects model，RM)。對于納入文獻大于10篇者以漏斗圖進行發(fā)表偏倚評估。

2 結果

2.1 文獻檢索

用上述檢索策略共檢索到530篇文獻，其中CNKI 113篇，萬方149篇，PubMed 268篇。用NoteExpress軟件自動篩查重復文獻97篇，剩余433篇。閱讀題目及摘要，排除動物實驗、機制研究、非急性腦梗死等后剩余39篇。閱讀全文排除干預措施不符合標準、數據不全等后剩余13篇[6-18]，其中中文11篇，英文2篇(圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

納入的13項研究均為RCTs研究，共收集病例1242例，其中對照組551例，RIP組691例，男女比例1.35：1，年齡范圍42-80歲，基本資料基線均衡。以抗板、調脂、改善循環(huán)等為標準治療，以加壓至30mmHg為安慰治療，對照組干預措施為標準治療或標準治療+安慰治療；RIP組干預措施為標準治療+遠程缺血后處理，具體措施及療程見表1。納入的13篇文獻均報告了NIHSS評分，有6篇文獻報告了NIHSS評分差值，有5篇文獻報告了mRS評分，有5篇文獻報告了BI指數。納入文獻的基本特征見表1。

表1 文獻基本特征

2.3 納入研究的質量評價

2項研究[6,7]采用電腦隨機法，3項研究[11,14,15]采用隨機數字表法，1項研究[12]采用區(qū)組隨機化法，4項研究[8,9,13,18]僅提及采用隨機分組，未提及具體方法，3項研究未隨機分組，而是采取患者意愿[16]、入院順序[10,17]分組。所有研究均未提及分配方案隱藏。有兩項研究[6,7]提及盲法，但具體未詳述，余均未提及。1項研究[10]有丟失病例，余均無丟失病例或丟失病例不影響結果。2項研究[6,7]有預報道，余均無預報道。納入研究的質量評價見圖 2。

圖2 文獻質量評價

2.4 神經功能缺損

2.4.1 NIHSS評分

全部13項研究均報道了治療前后NIHSS評分改善情況。其中靳奧潔的研究將實驗組根據遠程缺血后處理的頻率不同分為四組，故將其作為四項研究進行分析。各研究異質(P＜0.00001，I2=94%)，采用隨機效應模型。Meta分析示NIHSS評分的改善遠程缺血后處理組優(yōu)于對照組(MD=2.06，95%CI=[1.11,3.02])，見圖3。

圖3 遠程缺血后處理組與對照組NIHSS評分比較的森林圖

2.4.2 NIHSS評分差值

6項研究[7-9,15,16,18]報道了治療前后NIHSS評分的差值下降情況。各研究同質(P=0.26，I2=25%)，采用固定效應模型。Meta分析示遠程缺血后處理組治療前后NIHSS評分差值大于對照組(MD=-1.28,95%CI=[-1.52,-1.05])，見圖4。

圖4 遠程缺血后處理組與對照組NIHSS評分差值比較的森林圖

2.4.3 mRS評分

5項研究[6,10-12,17]報道了治療前后mRS評分改善情況。其中靳奧潔的研究將實驗組根據遠程缺血后處理的頻率不同分為四組，故將其作為四項研究進行分析。各研究異質(P＜0.00001，I2=86%)，采用隨機效應模型。Meta分析示mRS評分的改善遠程缺血后處理組優(yōu)于對照組(MD=0.71，95%CI=[0.32,1.10])，見圖5。

圖5 遠程缺血后處理組與對照組mRS評分比較的森林圖

2.4.4 BI指數

6項研究[6,11-13,15,17]均報道了治療前后BI指數的變化情況。其中靳奧潔的研究將實驗組根據遠程缺血后處理的頻率不同分為四組，故將其作為四項研究進行分析。各研究異質(P＜0.0001，I2=80%)，采用隨機效應模型。Meta分析示BI指數的改善遠程缺血后處理組優(yōu)于對照組(MD=-13.31 ,95%CI=[-18.47,-8.15])，見圖6。

圖6 遠程缺血后處理組與對照組BI指數比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評估

NIHSS評分納入了13項研究，對其進行發(fā)表偏倚評估。漏斗圖顯示不對稱，存在一定的發(fā)表偏倚(圖7)。

圖7 遠程缺血后處理組與對照組NIHSS評分比較的漏斗圖

3 討論

遠程缺血后處理是指在遠端動脈上多次進行短暫性、非損傷性缺血處理，激發(fā)機體內源性保護機制，其機制有：抗氧自由基[19]；降低炎性介質[20]；鉀離子通道能減慢細胞凋亡的進程，RIP能開放鉀離子通道[21,22]；蛋白激酶B能調控細胞的生存與凋亡，RIP能提高蛋白激酶B活性[23]；磷酸化ERK1/2的負面效用有氧化應激及炎癥效應，RIP能降低其水平[24]；內皮型一氧化氮合酶(NOS)有神經保護作用，缺血后處理能增加內皮型NOS的釋放[25]；RIP可降低線粒體的通透性以減少凋亡始動因子的漏出[26,27]等，可減輕缺血再灌注損傷以減少腦梗死體積。

已有大量基礎研究表明RIP對實驗動物的大腦缺血再灌注損傷及神經功能缺損有改善作用，而相關臨床研究仍較少，大多為小樣本、單中心、短時間的RCT研究。本文聯合多篇已發(fā)表的文獻，系統評價了RIP對急性腦梗死的神經功能缺損情況的臨床療效。結果表明，RIP組對NIHSS評分的改善優(yōu)于對照組，其NIHSS評分的改善程度(差值)亦大于對照組。RIP組對mRS評分及BI指數的改善優(yōu)于對照組。故遠程缺血后處理作為一項無創(chuàng)、簡單易行的治療措施，其有效性是可觀的，可應用于臨床作為抗血小板、調脂穩(wěn)斑等治療的輔助治療。

本研究的局限性：①原始文獻質量較低，研究方法存在不規(guī)范的情況，如隨機方法選取不合理、對分配方案是否隱藏未描述、多數未使用盲法等；②所納入的研究數量較少，樣本量仍不足；③為便于分析，將抗血小板聚集、調脂穩(wěn)斑、改善循環(huán)等不同治療方案歸納為標準治療，遠程缺血后處理不同頻率歸納為遠程缺血后處理組，故各研究在干預措施方面存在一定的異質性。綜上，以上結論仍需更大規(guī)模、更規(guī)范設計的、多中心的研究進一步證實。

本文未將遠程缺血后處理的不同頻率分組分析，將來可將不同頻率分層分析，以期找到最適宜的處理頻率，可產生最小的不適感，而達到最大的神經功能改善作用。本文納入的結局指標NIHSS評分、mRS評分及BI指數均較短期，將來可納入致殘、死亡等結局指標。