張雪峰，彭云云，盛國華，胡 燕**

南通市海門區(qū)人民醫(yī)院 1 藥劑科；2 心血管內(nèi)科，海門 226100

房顫是臨床常見的心律失常類型，也是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升4～5 倍，嚴(yán)重威脅患者預(yù)后質(zhì)量[1]。對(duì)于合并急性冠脈綜合征的房顫患者而言，及時(shí)開展經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（Percutaneous coronary intervention，PCI）是挽救其生命的有效方法，術(shù)后為預(yù)防主要不良心血管事件，患者需接受雙重抗血小板藥物（阿司匹林聯(lián)合P2Y12 抑制劑）治療[2]，并長期使用華法林或新型口服抗凝藥物，以減少動(dòng)脈栓塞和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。然而，長期口服抗凝藥物可能導(dǎo)致機(jī)體出血風(fēng)險(xiǎn)上升，因此，如何有效平衡出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)，是臨床工作中需要關(guān)注的重點(diǎn)問題[3]。目前我國很多醫(yī)院臨床藥師開展抗凝藥物使用的監(jiān)護(hù)服務(wù)，旨在借助其專業(yè)性提高患者用藥效果及安全性。然而，多數(shù)醫(yī)院臨床藥師的服務(wù)僅局限于院內(nèi)，對(duì)于需長期口服抗凝藥物的房顫患者而言，延伸性抗凝藥物使用管理方可保證其用藥的效果與安全性。本院于2017 年1 月起嘗試將臨床藥師延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)，應(yīng)用于房顫患者PCI 術(shù)后的管理，旨在提升抗凝治療質(zhì)量及安全性，現(xiàn)將其應(yīng)用效果與同行交流。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

將本院2017 年1 月～2020 年5 月收治的150例房顫合并急性冠脈綜合征患者納入此次前瞻性對(duì)照研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確房顫合并急性冠脈綜合征的診斷，擬接受PCI 治療；②美國紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；③符合隨訪條件，預(yù)期隨訪時(shí)間≥1 年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1 個(gè)月內(nèi)有腦出血、活動(dòng)性出血史；②合并嚴(yán)重貧血、大面積腦梗死等抗凝禁忌癥；③合并肝腎功能異?；驉盒阅[瘤。

使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分別納入研究組、對(duì)照組各75 例。本研究已取得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署書面協(xié)議。

1.2 研究方法

1.2.1 抗凝方案 兩組患者均接受PCI 治療并術(shù)前即接受雙重抗血小板治療。治療方案：阿司匹林聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑（氯吡格雷或替格瑞洛），并給予低分子肝素抗凝。術(shù)后根據(jù)患者個(gè)體情況及意愿，給予華法林聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑、達(dá)比加群聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑或利伐沙班聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑治療。初始劑量：華法林3.0mg 口服，每日1 次；達(dá)比加群110mg 口服，每日2 次；利伐沙班20mg 口服，每日1 次。患者術(shù)后繼續(xù)遵循醫(yī)囑服用硝酸酯類藥物、他汀類藥物、β 受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等藥物。

1.2.2 抗凝藥物監(jiān)護(hù)方案 對(duì)照組接受常規(guī)抗凝藥物使用教育：強(qiáng)調(diào)患者定期復(fù)診、遵循醫(yī)囑用藥、定期復(fù)查凝血指標(biāo)，每次復(fù)診時(shí)由門診醫(yī)師評(píng)估患者用藥情況，根據(jù)患者凝血指標(biāo)變化情況調(diào)整抗凝藥物用藥方案。

研究組接受延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)：

（1）藥師簽約：臨床藥師向患者介紹延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)的目的、方法、流程，確保患者知情同意后，與患者簽署延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)協(xié)議，采取責(zé)任臨床藥師模式，由同一名臨床藥師負(fù)責(zé)患者抗凝教育、抗凝需求評(píng)估、抗凝藥物選擇及抗凝方案設(shè)定，并開展長期藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

（2）用藥教育：通過電話、門診復(fù)診、住院期間及家庭訪視等形式，對(duì)患者開展用藥教育，詳細(xì)介紹抗凝藥物的使用方法、注意事項(xiàng)，耐心解答患者用藥問題，為規(guī)范化、個(gè)體化的長期抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)奠定基礎(chǔ)。

（3）用藥調(diào)整：隨訪期間定期評(píng)估患者房顫出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（HAS-BLED）。其評(píng)分≥3 分提示高危出血，密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)不明原因皮下瘀斑或出血，必要時(shí)協(xié)同主管醫(yī)師調(diào)整患者達(dá)比加群、利伐沙班、華法林使用劑量，頻次或更換藥物。①達(dá)比加群監(jiān)護(hù)方法：該藥使用期間定期監(jiān)測(cè)患者腎功能變化，若用藥期間發(fā)生小出血給予停藥、減量、利尿或透析等治療；若發(fā)生大出血或需急診手術(shù)治療，給予依達(dá)賽珠單抗特異性逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝作用。用藥監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)：活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）＜2正常值上限（ULN），提示達(dá)比加群抗凝治療安全有效，若APTT＞2ULN，應(yīng)高度懷疑出血風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)停藥或減量[4]。②利伐沙班監(jiān)護(hù)方法：隨訪期間若發(fā)現(xiàn)該藥用藥疑似過量、發(fā)生嚴(yán)重出血、需要溶栓或患者用藥依從性差，則使用肝素抗Xa 因子活性測(cè)定試劑盒（微量生色底物法）對(duì)患者抗Xa 因子活性進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估其抗凝作用及出血風(fēng)險(xiǎn)[5，6]，嚴(yán)重出血時(shí)應(yīng)停用，若停藥后嚴(yán)重出血未有效控制，則及時(shí)洗胃治療以減少藥物吸收；協(xié)同主管醫(yī)師評(píng)估出血情況，決定是否采用手術(shù)、補(bǔ)液、輸血、血液動(dòng)力學(xué)治療等方法。③華法林監(jiān)護(hù)方法：定期監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），若患者既往有華法林使用史，其最近一次INR 檢測(cè)結(jié)果為INR＞3.0，則當(dāng)日停藥，開具化驗(yàn)單，次日復(fù)查INR，待INR＜3.0 時(shí)酌情減量再次給予華法林（減至原劑量的80%～95%），直至INR達(dá)到治療目標(biāo)，每隔5 天復(fù)查INR；若患者既往無華法林使用史，其最近一次INR 檢測(cè)結(jié)果為INR＞1.5，則維持該劑量并于4 天后復(fù)查，若INR＜1.5，則酌情增加劑量，并于3 天后復(fù)查。

（4）保障措施：與患者及家屬建立便捷聯(lián)系形式，并添加微信等即時(shí)通訊方式，確保能夠及時(shí)溝通，保障延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)順利開展。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組均以電話隨訪、門診隨診形式進(jìn)行為期1年（+7 d）隨訪，對(duì)比兩組隨訪1 年內(nèi)全因死亡率、國際血栓形成與止血法學(xué)會(huì)所設(shè)（ISTH）大出血標(biāo)準(zhǔn)、臨床相關(guān)非大出血（CRNMB）、腦卒中、周圍動(dòng)脈栓塞、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓發(fā)生率，以及隨訪期間再次住院時(shí)間。ISTH 大出血定義[7,8]：①致死性出血；②體內(nèi)重要臟器或特殊部位出血；③出血所致血紅蛋白水平下降＜20 g·L-1。CRNMB 定義：①需專業(yè)醫(yī)療人員開展醫(yī)學(xué)干預(yù)；②導(dǎo)致住院或需要提高護(hù)理分級(jí)；③需醫(yī)療人員開展面對(duì)面評(píng)估。除ISTH大出血、CRNMB 外，其他類型出血均判定為小出血?；颊唠S訪期間各類型出血事件僅計(jì)數(shù)1 次。此外，對(duì)于接受華法林抗凝的患者，采用治療范圍內(nèi)時(shí)間（Time in therapeutic range，TTR）評(píng)估其抗凝治療質(zhì)量，根據(jù)患者每次復(fù)診或電話、微信隨訪時(shí)提供的INR 檢查報(bào)告及時(shí)間，計(jì)算TTR。TTR＞70%、58%～70%、＜58%分別判定為高抗凝控制、治療質(zhì)量一般、治療質(zhì)量不達(dá)標(biāo)。

達(dá)標(biāo)率=（高抗凝控制＋治療質(zhì)量一般）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0 軟件作統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以（例數(shù)/百分比）即（n/%）表示，并采用卡方檢驗(yàn)（χ2檢驗(yàn)）或Fisher 確切概率法，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用雙側(cè)t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果及一般資料

研究組失訪3 例，對(duì)照組失訪7 例，其余140例均獲得有效隨訪，隨訪時(shí)間均≥1 年。研究組與對(duì)照組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組臨床資料比較（±s）

表1 兩組臨床資料比較（±s）

2.2 全因死亡率

研究組隨訪期間3 例死亡，對(duì)照組隨訪期間4例死亡，研究組、對(duì)照組全因死亡率分別為4.17%、5.88%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 出血發(fā)生率

隨訪期間研究組小出血發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組隨訪期間出血發(fā)生率比較[n（%）]

研究組1 例發(fā)生CRNMB，確診后即停用達(dá)比加群，癥狀控制后給予50%標(biāo)準(zhǔn)量達(dá)比加群，觀察7天未見出血，即恢復(fù)達(dá)比加群標(biāo)準(zhǔn)量；小出血者均口服華法林，確診后即停用華法林，癥狀控制后將華法林劑量降至標(biāo)準(zhǔn)量的80%，觀察7 天未見出血即恢復(fù)華法林劑量，并將INR 監(jiān)測(cè)間隔縮短至3天，復(fù)查3 次均見INR 處于標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，而后按此前規(guī)劃隨訪；隨訪期間發(fā)生出血者均未口服利伐沙班，故無患者接受抗Xa 因子活性檢測(cè)。對(duì)照組隨訪期間出血者均遵醫(yī)囑停藥，癥狀控制后恢復(fù)抗凝藥物使用，劑量及藥物均未作調(diào)整。

2.4 栓塞不良事件發(fā)生率

隨訪期間兩組患者腦卒中、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、周圍動(dòng)脈栓塞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組隨訪期間不良事件發(fā)生率比較[n（%）]

研究組隨訪期間發(fā)生不良事件共10 例，其中3例口服達(dá)比加群，4 例口服利伐沙班（1 例不良事件發(fā)生后調(diào)整為達(dá)比加群），3 例口服華法林；對(duì)照組發(fā)生不良事件共13 例，其中2 例口服達(dá)比加群，5例口服利伐沙班，6 例口服華法林。不良事件發(fā)生后兩組均未調(diào)整藥物。

2.5 住院時(shí)間

隨訪期間研究組住院時(shí)間為（5.11±1.62）d，低于對(duì)照組的（8.07±1.95）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.791，P＜0.001）。

2.6 華法林抗凝治療質(zhì)量

隨訪期間研究組華法林抗凝治療達(dá)標(biāo)率為68.75%，高于對(duì)照組的26.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組華法林抗凝治療質(zhì)量比較[n（%）]

3 討論

目前我國大多數(shù)醫(yī)院針對(duì)房顫患者PCI 圍手術(shù)期抗凝治療的管理僅局限在住院期間，由醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)開具常規(guī)劑量的華法林、利伐沙班或達(dá)比加群醫(yī)囑，而后護(hù)士進(jìn)行發(fā)藥并開展簡單的用藥指導(dǎo)，故精細(xì)化的抗凝用藥調(diào)整及健康教育十分缺乏[9，10]。由于患者PCI 術(shù)后住院時(shí)間較短，患者出院后因用藥依從性不佳、復(fù)診頻次較低等原因，常導(dǎo)致因抗凝不足或抗凝過度，使其再次暴露于危險(xiǎn)中，使抗凝治療獲益喪失[11，12]。此外，患者出院期間難以得到專業(yè)的藥學(xué)服務(wù)，院外抗凝治療風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步上升。在本次調(diào)研中，研究組即便接受延伸性抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)，隨訪期間仍有3 例患者失訪，在印證上述結(jié)論的同時(shí)，也表明患者住址變更、厭倦反復(fù)問卷調(diào)查等眾多因素，對(duì)患者依從性及參與意愿存在負(fù)面影響。

臨床藥師具有專業(yè)的藥學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備，通過開展延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)臨床治療團(tuán)隊(duì)調(diào)整用藥方案的合作，亦可通過隨訪提供延伸性監(jiān)護(hù)，實(shí)現(xiàn)合理的用藥管理與用藥指導(dǎo)，從而提高患者抗凝治療的安全性及治療效果[13，14]。

本次就臨床藥師延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)、對(duì)房顫患者PCI 術(shù)后康復(fù)效果的影響進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示，研究組與對(duì)照組術(shù)后1 年內(nèi)全因死亡率、ISTH 大出血、CRNMB 發(fā)生率均較低，且組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但研究組隨訪期間小出血發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，說明通過開展延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)，能夠降低房顫患者PCI 術(shù)后近期小出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其優(yōu)勢(shì)主要在于：①基于臨床藥師的專業(yè)化隨訪，患者可得到個(gè)體化用藥教育、用藥建議及專業(yè)化用藥指導(dǎo)，一方面能夠降低醫(yī)師的工作負(fù)擔(dān)，另一方面能夠提高患者對(duì)抗凝的認(rèn)知，增強(qiáng)抗凝藥物使用依從性，從而做到定期復(fù)診及抗凝藥物劑量的精確調(diào)整，有助于降低抗凝并發(fā)癥的發(fā)生[15，16]。②隨著非瓣膜性房顫抗凝治療藥物由單一華法林發(fā)展至利伐沙班、達(dá)比加群等多樣化模式，而利伐沙班、達(dá)比加群等使用期間無需定期監(jiān)測(cè)INR，故其優(yōu)勢(shì)得到了越來越多的關(guān)注[17]；但新型抗凝藥物較高的使用費(fèi)用可能影響患者依從性，而通過藥師延伸性指導(dǎo)，患者及家屬對(duì)抗凝藥物使用的必要性、重要性了解更為透徹，故在長期服用抗凝藥物時(shí)具有更高的主動(dòng)性。同時(shí)，隨訪期間根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整藥物用法用量、必要時(shí)更換藥物，能夠進(jìn)一步降低患者對(duì)用藥費(fèi)用的擔(dān)憂，促使其積極配合抗凝治療。

除降低抗凝藥物所致小出血并發(fā)癥外，臨床藥師延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)在縮短患者隨訪期間、再次住院時(shí)間方面也表現(xiàn)出良好作用，而住院次數(shù)的減少與住院時(shí)間的縮短，能夠進(jìn)一步提高患者對(duì)藥學(xué)監(jiān)護(hù)的信心及依從性，形成正向循環(huán)，也意味著患者抗凝治療效果的提升。

本研究在隨訪期間，研究組華法林抗凝治療達(dá)標(biāo)率為68.75%，高于對(duì)照組的26.67%，印證了上述結(jié)論。此外，隨訪期間臨床藥師的參與，能夠更為及時(shí)、有效地處理藥物相互作用與不良反應(yīng)，且可運(yùn)用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)手段，以血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果制定個(gè)體化診療建議，對(duì)于提高治療有效性、規(guī)避治療風(fēng)險(xiǎn)亦有重要意義[18]。

本研究的局限性包括樣本量有限及隨訪時(shí)間較短，故暫無法明確不同抗凝藥物使用對(duì)患者隨訪期間出血、不良事件發(fā)生率的影響，當(dāng)在進(jìn)一步研究中糾正上述缺陷。

綜上所述，臨床藥師延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護(hù)，能夠降低房顫患者PCI 術(shù)后1 年內(nèi)小出血事件發(fā)生率、減少再住院時(shí)間、提高華法林抗凝治療達(dá)標(biāo)率，故此項(xiàng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)措施有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。