許帆，曲忠森，曹燕

(1.上海市黃浦區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200000； 2.上海市健康醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院東院康復(fù)科，上海 200000；3.上海市黃浦區(qū)順昌醫(yī)院，上海 200000)

0 引言

隨著糖尿病人群數(shù)量的不斷上，其相關(guān)的并發(fā)癥也逐年增加，糖尿病病人群體中容易出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥即為糖尿病痛性周圍神經(jīng)病(DPN)，該病病人臨床多表現(xiàn)為下肢麻木、針刺樣疼痛、灼熱及蟲咬樣等異常感覺，夜間加重，并常伴焦慮、抑郁等精神癥狀，嚴重影響病人的生活質(zhì)量[1]。由于這類疼痛和中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，其發(fā)病過程受到很多的神經(jīng)遞質(zhì)影響。因此單獨采用某種藥物雖具有一定的臨床療效，但病人大多很難得到較為滿意的療效。當前，國內(nèi)外越來越多的臨床醫(yī)生建議采用聯(lián)合用藥治療，其中聯(lián)合多種作用機制不同的鎮(zhèn)痛藥已漸漸地作為治療該病的有效方式，既能夠發(fā)揮不同藥物最好的鎮(zhèn)痛療效，也可以把各自的不良反應(yīng)發(fā)生率進一步降低[2]。普瑞巴林作為治療癲癇的一種常見藥，其一定程度上可以緩解神經(jīng)病理性的疼痛，現(xiàn)已逐漸廣泛應(yīng)用在DPN 治療中[3]，度洛西汀是一種新型的苯乙胺抗抑郁藥，具有提高去甲腎上腺素能以及5-羥色胺能遞質(zhì)系統(tǒng)神經(jīng)傳導(dǎo)的雙重作用，發(fā)揮抗抑郁作用，也用于神經(jīng)痛的治療，兩者聯(lián)合治療糖尿病痛性周圍神經(jīng)病的研究尚不多，本研究就此兩類藥物聯(lián)合治療DPN 進行了觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇符合WHO 制定的DPN 病人54 例，隨機分為兩組，其中A 組27 例，男12 例，女15 例，平均年齡(53.2±8.7)歲，病 程(7.2±1.5) 年，DPN 病 程(3.6±1.8) 年。B 組27 例，男11 例，女16 例，平均年齡(51.5±7.7)歲，病程(6.9±2.1)年，DPN 病程(3.3±1.4)年。病人及家屬簽署知情同意書。兩組病人性別等一般資料可比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 入選標準

納入標準：嚴格根據(jù)WHO 制定的糖尿病相關(guān)標準入選病例，病人的血糖水平穩(wěn)定且出現(xiàn)下肢明顯周圍神經(jīng)病變，如感覺異常、麻木不適、燒灼樣、針刺樣疼痛等。并排除了其他原因造成的下肢神經(jīng)病變。排除肝腎功能、貧血、凝血系統(tǒng)及其他脊髓病變及其他周圍神經(jīng)病變的病人。

排除標準：(1)病人在入組前曾給予普瑞巴林藥物治療，或?qū)υ撍幓蚱渲械馁x形劑出現(xiàn)過敏史；(2)存在心腦血管、肝臟、血液、結(jié)締組織病或其他嚴重臟器疾病病人；(3)無法耐受口服本研究藥物治療，或嚴重吸收障礙病人；(4)排除其他可能引起痛性外周神經(jīng)病的原因，如酒精、重金屬中毒以及嚴重B12 維生素缺乏等；(5)入組前未出現(xiàn)嘔吐、惡心、便秘、頭暈及尿潴留；(6)入組前未應(yīng)用過強阿片類藥物，無阿片藥濫用史。

1.3 治療方法

A 組每天早晨和夜間兩次口服75 mg 普瑞巴林，第5 天后每日早晨和夜間兩次口服150 mg 普瑞巴林，連續(xù)服用6 周，并且每天晨起口服度洛西汀60 mg/d 共6 周。觀察用藥后3 天、1、2、3、4、5、6 周的治療效果。B 組病人每天晨起口服度洛西汀60 mg/d，共6 周。

1.4 觀察指標

對比兩組病人治療前、治療后3 天，1、2、3、4、5、6 周不同時間點的VAS 評分，依據(jù)漢密爾頓抑郁量表評估病人的抑郁情況，并分析其出現(xiàn)頭嗜睡、暈等不良反應(yīng)的比例。

疼痛程度評估計采用視覺模擬評分法(VAS)評定：在紙上作一條橫線長10cm，橫線的最左端表示無痛，記作0；最右端表示劇痛，記作10；中間區(qū)域代表程度不同的疼痛。病人依據(jù)自我感覺情況在橫線位置劃上記號，表示疼痛的程度。評分標準：1-3 分：輕度疼痛；4-6 分：中度疼痛；7-10 分：重度疼痛。讓病人自行將每天的疼痛情況和變化記錄下來，第1周每日隨訪1 次，第2 周隨訪2 次，第3-6 周各隨訪1 次，總觀察期為6 周。

療效評價。疼痛緩解情況：0 級，說明說明未出現(xiàn)緩解；1級，說明疼痛輕度緩解，痛感下降約1/4；2 級，說明疼痛中度緩解，痛感下降約1/2)；3 級，說明疼痛緩解明顯，痛感下降約3/4)；4 級，說明疼痛完全緩解，痛感完全消失)。疼痛緩解率：3-4 級的病人占全部病人的比例。減分率≥75%為臨床痊愈，50%-74%為顯著進步，25%-49%為進步，＜25%為無效或惡化。根據(jù)漢密爾頓抑郁量表17 項(HAMD-17)評分；根據(jù)HAMD-17 減分率評定療效。

1.5 統(tǒng)計方法

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件包處理，數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標準差(±s)表示。組間比較采用重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組病人性別、年齡、病程及治療前VAS 評分無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。

A 組研究終點時平均疼痛評分的降幅(基線=6.8 分；終點=2.2 分；-4.6 分)。第1 周結(jié)束時，A 組、B 組平均疼痛評分分別下降了1.5 分和1.0 分，分別較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，并且這一顯著差異持續(xù)見于整個研究期間。治療1 周不同時間點A 組后VAS 評分均較治療前下降明顯(P＜0.05，P＜0.01)。治療1 周不同時間點B 組VAS 評分均較治療前下降(P＜0.05)，其后VAS 評分下降緩慢，在以后時間點內(nèi)雖較治療前有統(tǒng)計學(xué)下降，但是各時間點無統(tǒng)計學(xué)的差異(P＞0.05)。與B 組相比，3、4、5、6 周A 組VAS 評分均明顯較B 組下降(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組間VAS 評分比較

對兩組病人抑郁評分：第1 周結(jié)束時，A 組HAMD-17 評分與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，并且在病人第1 周后的各時間點均有明顯降低(P＜0.05，P＜0.01)，在研究終點時降低最明顯(P＜0.01)，病人癥狀改善明顯。B 組HAMD-17 評分與治療前比較在第1 周降低不明顯，在第2 周開始降低有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，在以后時間點內(nèi)雖較治療前有統(tǒng)計學(xué)下降，但是各時間點無統(tǒng)計學(xué)的差異(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組HAMD-17 評分比較

3 不良事件

藥物所致的不良事件：頭暈仍是最常見，并且A 組所致頭暈更常見(29.6%，P＜0.05)，B 組病人嗜睡比A 組多見，但是無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組間周圍性水腫、頭痛、乏力等有出現(xiàn)，但差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 最常見不良事件(%)

4 討論

DPN 的發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚未完全清楚。目前，臨床認為該病涉及代謝、血管、遺傳、神經(jīng)神經(jīng)生長因子、血液流變、自身免疫等各種因素，可累神經(jīng)系統(tǒng)。DPN 可導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)蛋白及膠原蛋白糖基化，毛細血管的基底膜增厚、小動脈內(nèi)皮增厚引起血流減少，官腔狹窄，神經(jīng)組織缺血，變性，壞死，當出現(xiàn)交感神經(jīng)去神經(jīng)改變和神經(jīng)纖維損傷時可誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛，表現(xiàn)為下肢燒灼痛及自發(fā)性疼痛，疼痛的強度、頻率呈現(xiàn)出一定波動性。另外，高血糖也會激活神經(jīng)細胞內(nèi)糖醛還原酶，造成細胞內(nèi)果糖及山梨醇增加，神經(jīng)細胞出現(xiàn)高滲，促使神經(jīng)細胞變性、水腫、壞死。目前臨床常采用口服抗癲癇藥治療。普瑞巴林國際疼痛學(xué)會推薦治療DPN 最新抗癲癇藥。它是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的類似物，可通過血腦屏障，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少Ca2+內(nèi)流，有效緩解神經(jīng)病理性疼痛[4]。減少從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進而控制神經(jīng)性疼痛，度洛西汀對5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取起抑制作用，但是度洛西汀的抗抑郁其中樞鎮(zhèn)痛作用被認為與其增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT 和NE能的功能有關(guān)[5]。對于糖尿病周圍神經(jīng)痛的治療，單獨使用普瑞巴林雖然有效，但尚難取得最終滿意效果[6]，目前傾向于聯(lián)合用藥。幾種不同作用機制的鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應(yīng)用已逐漸成為一種有效的治療手段，在發(fā)揮其各自最大鎮(zhèn)痛效果同時，也降低了各自不良反應(yīng)的發(fā)生[7]。本研究中，普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀組平均疼痛評分的降幅第1 周結(jié)束時開始明顯降低，并且第2 周后平均疼痛評分持續(xù)降低，與第1 周比較也明顯降低(P＜0.05)，此結(jié)果提示聯(lián)合藥物治療能明顯降低糖尿病周圍神經(jīng)痛，

度洛西汀被認為有中樞鎮(zhèn)痛作用，也被美國痛性糖尿病神經(jīng)病變2011 年治療指南推薦為B 級，在本研究中單獨應(yīng)用度洛西汀第1 周后平均疼痛評分與治療前有統(tǒng)計學(xué)的差異，但是1 周其VAS 評分下降緩慢，在以后時間點內(nèi)雖較治療前有統(tǒng)計學(xué)下降，但是各時間點無統(tǒng)計學(xué)的差異(P＞0.05)。在3、4、5、6 周與普瑞巴林聯(lián)合普瑞巴林比較，降低平均疼痛評分存在明顯差異(P＜0.05)，在此結(jié)果提示單獨應(yīng)用度洛西汀對糖尿病痛性周圍神經(jīng)病不及聯(lián)合用藥。另外，對于糖尿病痛性周圍神經(jīng)病的抑郁狀態(tài)的改善，本研究提示：聯(lián)合用藥第1 周后病人抑郁狀態(tài)改善，并且隨著治療時間的延長，病人HAMD-17 評分持續(xù)降低，癥狀也明顯改善；單獨應(yīng)用度洛西汀治療組，HAMD-17 評分持在第2 周開始降低有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，在以后時間點內(nèi)雖較治療前有統(tǒng)計學(xué)下降，但是各時間點無統(tǒng)計學(xué)的差異(P＞0.05)，在治療后3-6 周減慢HAMD-17 評分不及聯(lián)合應(yīng)用，這提示單獨應(yīng)用度洛西汀治療不及聯(lián)合普瑞巴林療效顯著，聯(lián)合用藥后神經(jīng)癥狀改善可能與疼痛緩解后有關(guān)。

對于普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀組治療的不良事件，本研究結(jié)果顯示：頭暈癥狀較單獨應(yīng)用度洛西汀出現(xiàn)明顯(P＜0.05)，但癥狀均可控制及緩解。其他如嗜睡、外周水腫、頭痛、乏力、口干、便秘?zé)o明顯增加，提示聯(lián)合用藥的安全性。

綜上所述，本研究應(yīng)用普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀治療糖尿病痛性周圍神經(jīng)病，研究結(jié)果提示比單一藥物治療更有療效，并且無明顯不可控不良事件，具有良好的臨床可行性。