王文玲，高孝忠

(1.濱州醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264003；2.威海市文登區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 威海 264400；3.威海市立醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 威海 264200)

0 引言

胃癌侵襲性高、死亡率高，是常見的消化道惡性腫瘤。2020 年全球癌癥最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]顯示，2020 年全球大約有108.9 萬例新發(fā)胃癌病例和76.9 萬例胃癌死亡病例，在全球前10 位惡性腫瘤中胃癌的新發(fā)病例數(shù)占到了第五位，胃癌的死亡病例數(shù)占全部惡性腫瘤的第四位。胃癌一級親屬(FDRs)是胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，其發(fā)生胃癌及胃癌前病變的幾率要高于普通人群[2]。2011年西東京醫(yī)學(xué)會倡議將幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp) 和血清胃蛋白酶原(Pepsinogen,PG)的聯(lián)合測定方法作為胃癌的大規(guī)模篩查方法，已在日本和歐洲應(yīng)用多年，證實(shí)其對胃癌及胃癌前疾病的診斷具有重要的臨床價(jià)值，可作為篩選胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的重要指標(biāo)[3]。目前關(guān)于胃癌一級親屬血清學(xué)檢測的報(bào)道并不多見，本研究通過分析不同人群Hp 感染率和血清PG 水平，探討胃蛋白酶原聯(lián)合幽門螺桿菌抗體分型在胃癌一級親屬中檢測的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年3 月至2020 年12 月威海市文登區(qū)人民醫(yī)院確診胃癌患者39 例(經(jīng)胃鏡及病理學(xué)證實(shí))，隨機(jī)選取與其年齡、性別相匹配的參加威海市農(nóng)村胃癌篩查的慢性胃炎41 例；選取胃癌一級親屬40 例，隨機(jī)選取與其年齡、性別相匹配的查體中心健康體檢人群38 例，受試者均空腹抽取血標(biāo)本后送至威海市立醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，測定Hp 抗體分型及PG Ⅰ、PG Ⅱ的水平，并計(jì)算PGR。其中胃癌組男25 例、女14 例，平均年齡(65.33±6.38)歲，慢性胃炎組男21 例、女20 例，平均年齡(63.49±4.09)歲，兩組間性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；胃癌一級親屬組男22 例、女18 例，平均年齡(42.05±9.83)歲，健康體檢組男22 例、女16 例，平均年齡(45.11±6.79)歲，兩組間性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦或哺乳期患者；合并有其他活動期惡性腫瘤、腦中風(fēng)、心肌梗塞等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；有除胃癌外其他消化道腫瘤病史、腹部外科手術(shù)病史患者；有精神病病史患者。本研究經(jīng)威海市立醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

血清PG、Hp 抗體分型檢測：受檢者均需空腹8-10h，清晨采集其空腹肘部靜脈全血5mL 于抗凝管內(nèi)，在離心機(jī)中3500r/min 離心5min，分離出上層血清并裝入干燥凍存管中，放置于-70℃低溫冰箱備檢。以酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清PG Ⅰ、PG Ⅱ水平，并自動計(jì)算PG Ⅰ/PG Ⅱ比值(PGR)，Maglumi 4000P 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及檢測試劑盒由深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司提供；H.pylori 抗體分型檢測使用免疫印跡法，移脫色搖床由海門市其林貝爾儀器制造有限公司提供、檢測試劑盒由深圳市伯勞生物制品有限公司提供；具體步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。率的比較采用χ2檢驗(yàn)。定量資料先用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量變量用(±s)表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；呈偏態(tài)分布的計(jì)量變量采用中位數(shù)表示集中趨勢，用百分位數(shù)P25和P75表示離散趨勢[M(P25-P75)]，兩組間數(shù)據(jù)比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)，均以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌組和慢性胃炎組Hp 感染率的比較

胃癌組和慢性胃炎組Hp 感染率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；但Ⅰ型Hp 感染率胃癌組較慢性胃炎組明顯增高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 胃癌組和慢性胃炎組Hp 感染率的比較

2.2 胃癌一級親屬組和健康體檢組Hp 感染率的比較

胃癌一級親屬組的Hp 感染率和Ⅰ型Hp 感染率均較健康體檢組明顯增高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 胃癌一級親屬組和健康體檢組Hp 感染率的比較

2.3 胃癌組和慢性胃炎組PG 水平的比較

胃癌組的PG Ⅰ和PGR 水平均較慢性胃炎組明顯降低(P＜0.05)；胃癌組和慢性胃炎組的PG Ⅱ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 胃癌組和慢性胃炎組PG 水平的比較[M(P25-P75)]

2.4 胃癌一級親屬組和健康體檢組PG 水平的比較

胃癌一級親屬組的PG Ⅰ和PG Ⅱ水平均較健康體檢組明顯降低(P＜0.05)；胃癌一級親屬組和健康體檢組的PGR 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 胃癌一級親屬組和健康體檢組PG 水平的比較[M(P25-P75)]

3 討論

胃癌起病隱匿，早期胃癌缺乏特異性癥狀，患者因消化道癥狀去醫(yī)院檢查時(shí)大多已發(fā)展至晚期，五年生存率低，而早期胃癌內(nèi)鏡下切除五年生存率可到達(dá)90%[4]。目前認(rèn)為胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然為胃鏡下病理組織檢查，但由于缺乏熟練的內(nèi)鏡檢查專家、內(nèi)鏡設(shè)備等醫(yī)療資源相對不足、居民依從性差等原因，進(jìn)行全國性的胃鏡篩查并不可行，應(yīng)探索針對胃癌的靶向篩查策略，風(fēng)險(xiǎn)分層可有助于篩選高風(fēng)險(xiǎn)人群，將有限的資源運(yùn)用到最需要的人群，逐步提高早期胃癌的檢出率，提高篩查的成本效益[5]。血清學(xué)檢查在胃癌篩查中的作用逐漸受到關(guān)注和重視。血清胃蛋白酶原由兩種生化和免疫學(xué)上不同的類型組成，分別是胃蛋白酶原I(PGI)和胃蛋白酶原II(PGII)，是胃內(nèi)無活性的胃蛋白酶前體，胃蛋白酶原進(jìn)入胃腔后，可在胃酸作用后變成有消化功能的胃蛋白酶，只有大約1%的胃蛋白酶原可透過毛細(xì)血管進(jìn)入到血液循環(huán)[6]，胃蛋白酶原水平可反應(yīng)胃黏膜的腺體數(shù)量和分泌功能。幽門螺桿菌使宿主產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和胃粘膜上皮細(xì)胞增生，產(chǎn)生活性氧，增加了DNA 損傷和細(xì)胞突變的機(jī)會[7]。幽門螺桿菌可以誘導(dǎo)腫瘤抑制基因的啟動子DNA 甲基化而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失活，干擾抑癌基因的活性而激活癌細(xì)胞[8]。胃癌一級親屬屬于胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，一項(xiàng)薈萃分析[9]顯示，亞洲的胃癌一級親屬發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2.71 倍。而針對這部分人群的血清學(xué)報(bào)道并不多見。

一項(xiàng)薈萃分析[10]顯示，我國Hp 總感染人口數(shù)將近7.7 億，Hp 感染率高達(dá)55.8%。我國幽門螺桿菌感染存在地區(qū)差異，胃癌高發(fā)區(qū)的Hp 感染也高[11]。Hp 在家庭中傳播是其感染的重要途徑，許多研究表明Hp 感染具有家庭聚集現(xiàn)象[12-13]。本研究中顯示胃癌組Hp 感染率雖略高于慢性胃炎組，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胃癌一級親屬組的Hp 感染率較年齡、性別相匹配的健康體檢組明顯增高。四組中Hp 感染率最低的健康體檢組的Hp 感染率也接近50%，表明威海地區(qū)Hp 感染率普遍較高，胃癌組和慢性胃炎組Hp 感染率無明顯差異考慮與人群普遍易感有關(guān)。我國一項(xiàng)病例對照研究[14]顯示胃癌一級親屬與年齡、性別相匹配的消化不良對照組相比，前者Hp感染率明顯增高。巴西一項(xiàng)研究[15]同樣顯示胃癌親屬Hp 感染率較對照組增高，其腸上皮化生、不典型增生和早期胃癌的檢出率與對照組相比均明顯增高。本研究結(jié)果還顯示，胃癌組和胃癌一級親屬組的Ⅰ型Hp 感染率均較其對照組顯著增高。Ⅰ型Hp 菌株分泌的細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白 A(Cytotoxinassociated gene A，CagA)和細(xì)胞空泡毒素 A(Vacuolating cytotoxin A，VacA)，是幽門螺桿菌的主要毒力因子[16]，與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。CagA 可導(dǎo)致促進(jìn)炎癥反應(yīng)及促有絲分裂反應(yīng)，誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞異常增殖及凋亡，增加了癌前病變及胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[17]。有研究表明，感染CagA 陽性菌株和VacA陽性菌株(特別是s1/m1 基因型)的幽門螺桿菌菌株會增加癌前病變和胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

萎縮性胃炎的特征是胃中特定細(xì)胞和腺體的丟失，被認(rèn)為是胃癌的癌前病變，胃黏膜萎縮后，胃底黏膜主細(xì)胞減少、分泌功能下降，PG Ⅰ水平隨之降低，PG Ⅱ因其來源廣泛水平并未明顯下降，PG Ⅰ/PG Ⅱ比值(PGR)降低[19]。血漿中的PG Ⅰ水平降低和PG Ⅰ/PG Ⅱ比值低是萎縮性胃炎的相關(guān)指標(biāo)[20]，與胃癌風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。夏威夷一項(xiàng)病例對照研究表明，Hp 感染陽性且PGI 水平或PGR 水平低的人極易發(fā)生非賁門胃癌[21]。本研究中胃癌組的PG Ⅰ和PGR 水平均較慢性胃炎組明顯降低，結(jié)果與之前研究相符。本研究中胃癌一級親屬組的PG Ⅰ和PG Ⅱ水平均較健康體檢組明顯降低，但PGR 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我國一項(xiàng)研究對受試者進(jìn)行PG 和Hp 抗體聯(lián)合檢測，結(jié)果顯示最易患胃癌的人群是有胃癌家族史的一級親屬(FDRs)、男性和50 歲或以上的人群[22]。PG Ⅱ水平通常認(rèn)為與幽門螺桿菌感染的炎癥有關(guān)，有研究表明Hp 陽性受試者的PG Ⅱ水平的平均值顯著高于Hp陰性受試者[23]，本研究結(jié)果與之前研究不符考慮與受試人群不同、樣本量較小有關(guān)。

綜上，胃癌一級親屬的Hp 感染率明顯高于普通人群，可能較普通人群更易發(fā)生胃癌及胃癌前病變。血清學(xué)檢測異常者建議胃鏡檢查并定期隨訪，以提高胃癌的早診率。