薛志紅，曾守群，曾貴林，王云濤，曾祥華，何朗

611130 成都，成都市第五人民醫(yī)院 腫瘤科

在2018年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中，頭頸部腫瘤占所有癌癥的5%，是第8大常見(jiàn)腫瘤，其新診斷病例約為71萬(wàn)例[1]。頭頸部腫瘤一般以放療或放化療為主的綜合治療為主要治療手段,而放射性口腔黏膜炎(radiotherapy-induced oral mucositis,RTOM)是其最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病率可高達(dá)80%以上，約15%的患者接受了高劑量放療后產(chǎn)生的嚴(yán)重口腔黏膜炎需要住院治療[2]，不僅影響患者的生活質(zhì)量且會(huì)導(dǎo)致腫瘤治療中斷、局部腫瘤控制不佳。雖放療技術(shù)不斷改進(jìn)，但RTOM仍然很常見(jiàn)[3]。2019年,我國(guó)《放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識(shí)》[4]指出RTOM的預(yù)防與治療目前仍無(wú)特效藥。因此，防治RTOM是臨床急需解決的重要問(wèn)題。康復(fù)新液及核黃素磷酸鈉在預(yù)防和治療口腔黏膜炎上都顯示了較好療效[5-6]，且有研究顯示康復(fù)新液聯(lián)合核黃素磷酸鈉治療鼻咽癌RTOM及小兒手足口病時(shí)未發(fā)現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)[7-8]。本研究結(jié)合康復(fù)新液與核黃素磷酸鈉在治療口腔黏膜炎及潰瘍上各自的優(yōu)勢(shì)，旨在探討兩者聯(lián)合使用在防治頭頸部腫瘤RTOM的療效是否更優(yōu)于康復(fù)新液或核黃素磷酸鈉的單獨(dú)治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月在成都市第五人民醫(yī)院腫瘤科進(jìn)行放化療的頭頸部惡性腫瘤患者，疾病分期II～I(xiàn)VA期?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～72歲，神志清楚；卡氏(karnofsky,KPS)評(píng)分≥70分；經(jīng)病理組織學(xué)或免疫組化確診為頭頸部惡性腫瘤的初治患者；具有放療適應(yīng)癥；預(yù)計(jì)其生存時(shí)間可超過(guò)12個(gè)月；既往未采用過(guò)手術(shù)或放療和化療；經(jīng)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；無(wú)嚴(yán)重合并癥及糖尿??；首次放療前口腔黏膜正常，無(wú)口腔潰瘍和感染；無(wú)精神病病史。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有未控制的嚴(yán)重感染及其他未控制的嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；孕婦和哺乳期婦女；對(duì)本實(shí)驗(yàn)藥物制劑過(guò)敏者；研究者判斷不適合入組的患者。

1.2 分組

本研究樣本量估算：采用多組率的樣本量計(jì)算公式:

α為I型錯(cuò)誤、檢驗(yàn)水準(zhǔn)，β為II型錯(cuò)誤、1-β為檢驗(yàn)效能，α′代表α分割之后的值，比較的次數(shù)為T(mén)，則本例中T=2，α′=0.025，pi和pj分別代表實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的黏膜損傷程度緩解率，δij代表實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組黏膜損傷程度緩解率差值，取α=0.05，β=0.1，Z(1-α′/2)和Z(1-β)需要查表，本例中Z(1-α′/2)和Z(1-β)分別等于2.24和1.28，預(yù)實(shí)驗(yàn)得到實(shí)驗(yàn)組黏膜緩解率85%，對(duì)照組分別為52%和50%，隨機(jī)分配比例1∶1∶1，考慮脫落率，將脫落率設(shè)定為10%，最終計(jì)算得最小n=43例，最大n=47例，取最大47例作為每組樣本量。受試者按1∶1∶1的比例隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組(康復(fù)新液聯(lián)合核黃素磷酸鈉組)和對(duì)照組(單獨(dú)使用康復(fù)新液組或核黃素磷酸鈉組)，隨機(jī)編碼采用SAS軟件模擬產(chǎn)生。

1.3 治療方法

1.3.1 放療 3組患者均采用根治性調(diào)強(qiáng)放療，采用瓦里安直線加速器6MV-X線常規(guī)分割法5次/周照射，原發(fā)灶放療劑量66～72 Gy(2.1～2.2 Gy/次)，頸部轉(zhuǎn)移陽(yáng)性淋巴結(jié)66～70 Gy(2.0～2.12 Gy/次)；高危區(qū)域60～64 Gy(1.8～1.94 Gy/次)，低危區(qū)域54～60 Gy(1.8～2.0 Gy/次)，頸部預(yù)防區(qū)域50～54 Gy(1.8 Gy/次)。

1.3.2 化療 誘導(dǎo)化療使用多西他賽+順鉑(TP)，多西他賽75 mg/m2d1，順鉑80 mg/m2d1，21天/周期，共行2個(gè)周期；同步化療采用順鉑單藥，順鉑80 mg/m2d1，21天/周期，共行2～3個(gè)周期。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)用藥及口腔處理 實(shí)驗(yàn)組：自放療第1天開(kāi)始使用0.9%生理鹽水100 mL+核黃素磷酸鈉注射液(山西振東制藥股份公司)20 mg靜滴，1次/天，直至放療結(jié)束，同期使用康復(fù)新液(四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z5102 1834)，先清潔口腔，含漱5分鐘后吞服，放療期間每天3次(早、中、晚三餐后)，每次10 mL。對(duì)照組：分別使用康復(fù)新液和核黃素磷酸鈉，用藥劑量及方法同實(shí)驗(yàn)組，均從放療第1天開(kāi)始用至放療結(jié)束。所有入組患者進(jìn)行放療前口腔護(hù)理教育及膳食指導(dǎo)，建議戒煙、戒酒，指導(dǎo)患者保持口腔衛(wèi)生，三餐后及睡前漱口，選擇軟毛刷、用不含氟牙膏、牙線和不含酒精的生理鹽水清潔口腔；避免刺激性食物、多飲水等。入組患者若出現(xiàn)II級(jí)以上疼痛時(shí)可予利多卡因配生理鹽水漱口，出現(xiàn)口腔真菌感染，使用碳酸氫鈉漱口液漱口及抗真菌藥，以上均需記錄；不允許使用抗生素及激素治療，若使用則退組處理。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

主要觀察指標(biāo)為放療過(guò)程中口腔黏膜炎的程度變化，次要指標(biāo)為放療過(guò)程中口腔疼痛程度變化。依據(jù)美國(guó)放射腫瘤治療協(xié)作組制訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]，將急性RTOM的反應(yīng)程度分為5個(gè)等級(jí)，0級(jí)：口腔黏膜無(wú)變化；I級(jí)：口腔黏膜出現(xiàn)紅斑，輕微疼痛，但不需用止痛藥；Ⅱ級(jí)：口腔黏膜呈現(xiàn)出斑點(diǎn)狀黏膜炎，并伴有漿液性滲出，中度疼痛，一般情況下不需要加用止痛藥；III級(jí)：口腔黏膜出現(xiàn)斑片狀黏膜炎，疼痛劇烈，需用止痛藥；IV級(jí)：口腔黏膜潰瘍，出血，有壞死，必要時(shí)需手術(shù)協(xié)助清創(chuàng)。口腔疼痛采用視覺(jué)類比量表(Visual Analog Scale,VAS)評(píng)分[7]，0分：無(wú)痛；1～3分：輕度疼痛(睡眠不受影響)； 4～6分：中度疼痛(睡眠受影響)；7～10分：重度疼痛(睡眠受到嚴(yán)重影響)。放療期間至少每周3次檢查患者口腔黏膜反應(yīng)至放療結(jié)束，除此之外記錄患者主動(dòng)反映口腔不良情況，并于放療開(kāi)始后的第2、4、6周末評(píng)價(jià)3組患者的口腔黏膜損傷程度及口腔疼痛程度，以及記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

本實(shí)驗(yàn)擬錄入患者142例，但因各種原因?qū)е虏糠只颊叱鼋M，最終納入129例，男性69例，女性60例，年齡20～72歲(中位年齡49.4歲)，每組患者各43例，3組患者在性別、年齡、病種、KPS評(píng)分等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組患者口腔黏膜損傷程度比較

3組患者按計(jì)劃完成治療且均出現(xiàn)了不同程度的RTOM，治療第2周末時(shí)，3組患者RTOM黏膜損傷程度的總和差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.186，P=0.335)，但隨著放療劑量增加，在治療第4周末，實(shí)驗(yàn)組、康復(fù)新液組和核黃素磷酸鈉組RTOM I～I(xiàn)I級(jí)總數(shù)分別為34例(79.07%)、22例(51.16%)、20例(46.51%)，III～I(xiàn)V級(jí)總數(shù)分別為9例(20.93%)、21例(48.84%)、23例(53.49%)；治療第6周末實(shí)驗(yàn)組、康復(fù)新液組、核黃素磷酸鈉組RTOM I～I(xiàn)I級(jí)總數(shù)分別為30例(69.77%)、16例(37.21%)、14例(32.56%)，III～I(xiàn)V級(jí)總數(shù)分別為13例(30.23%)、27例(62.79%)、29例(67.44%)。由此可見(jiàn),在第4周末、第6周末時(shí)實(shí)驗(yàn)組RTOM損傷程度主要集中在I～I(xiàn)I級(jí)，而在第6周末時(shí)康復(fù)新液組及核黃素磷酸鈉組RTOM損傷程度主要集中在III～I(xiàn)V級(jí)。在第4周末及第6周末時(shí)3組患者RTOM損傷程度總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步經(jīng)Bonferroni法進(jìn)行3組之間在第4、6周末RTOM損傷程度總和的兩兩比較，發(fā)現(xiàn)在第4周末時(shí)，實(shí)驗(yàn)組與康復(fù)新液組或核黃素磷酸鈉組RTOM損傷程度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后P=0.016，P=0.006)；第6周末時(shí)，實(shí)驗(yàn)組與康復(fù)新液組或核黃素磷酸鈉組RTOM損傷程度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后P=0.009，P=0.001)?？梢?jiàn)，在第4周末及第6周末實(shí)驗(yàn)組RTOM損傷程度較對(duì)照組輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而康復(fù)新液組和核黃素磷酸鈉組在第4周末及第6周末RTOM損傷程度的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表2)。

表2 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)放射性黏膜炎損傷程度比較

2.3 3組患者口腔疼痛程度比較

隨著放療劑量增加，3組口腔疼痛VAS評(píng)分逐漸升高，總體上3組患者口腔疼痛程度在第2、4、6周末的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026,P=0.010,P=0.008)。進(jìn)一步經(jīng)Bonferroni法分別在第2、4、6周末口腔疼痛程度的組間兩兩比較，第2周末時(shí)實(shí)驗(yàn)組的無(wú)痛、輕度、中度及重度疼痛例數(shù)分別為：9例(20.93%)、33例(76.74%)、1例(2.33%)、0例，核黃素磷酸鈉組無(wú)痛、輕度、中度及重度疼痛例數(shù)分別為：6例(13.95%)、25例(58.14%)、8例(18.61%)、4例(9.30%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后P=0.032)，而實(shí)驗(yàn)組與康復(fù)新液組的各級(jí)口腔疼痛程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后P=0.126)；在第4周末時(shí)各組口腔疼痛程度逐漸加重，實(shí)驗(yàn)組輕度、中度、重度例數(shù)為：37例(86.05%)、4例(9.30%)、2例(4.65%)，康復(fù)新液組為：26例(60.47%)、11例(25.58%)、6例(13.95%)，核黃素磷酸鈉組為：25例(58.14%)、11例(25.58%)、7例(16.28%)，實(shí)驗(yàn)組疼痛程度與康復(fù)新液組或核黃素磷酸鈉組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后P=0.038，P=0.017)；第6周末時(shí)各組口腔疼痛程度進(jìn)一步加重，輕度、中度、重度實(shí)驗(yàn)組為：28例(65.12%)、9例(20.93%)、6例(13.95%)，康復(fù)新液組為：13例(30.23%)、20例(46.51%)、10例(23.26%)，核黃素磷酸鈉組為：15例(34.88%)、18例(41.86%)、10例(23.26%)，實(shí)驗(yàn)組疼痛程度與康復(fù)新液組或核黃素磷酸鈉組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后P=0.013，P=0.034)；而康復(fù)新液組和核黃素磷酸鈉組在第2、4、6周末時(shí)各級(jí)口腔疼痛程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)口腔疼痛程度比較

2.4 不良事件

本研究所有入組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，3組患者治療前后未出現(xiàn)明顯的肝腎功異常，實(shí)驗(yàn)組與核黃素磷酸鈉組各有1例患者出現(xiàn)局部輕度皮疹，給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，3組患者均未出現(xiàn)因藥物不良反應(yīng)而中斷治療或出組。

3 討 論

頭頸部腫瘤是一種常見(jiàn)的腫瘤類型，包括鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌等，因頭頸部腫瘤對(duì)放射治療敏感，故以放療為主的綜合治療成為頭頸部腫瘤的主要治療手段[10]。而RTOM是頭頸部腫瘤患者放療的主要毒性反應(yīng),急性黏膜炎大部分可以修復(fù), 一般在放療結(jié)束后 2 ～ 4周愈合, 而嚴(yán)重黏膜炎將導(dǎo)致放療劑量減少或放療中斷、劑量分割的改變，增加殘留腫瘤細(xì)胞的數(shù)量、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低患者的生存率，影響預(yù)后；另外，可能會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，體重減輕，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加醫(yī)療資源的使用，也增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3,11]。研究顯示，在美國(guó)每名頭頸腫瘤患者治療RTOM的額外經(jīng)濟(jì)成本估計(jì)可達(dá)到17 000美元[12]。因此，如何預(yù)防和治療RTOM又保證腫瘤的治療療效，這對(duì)放射腫瘤學(xué)家來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)。

RTOM是由放療引起的正常組織損傷，Singh等[13]將口腔黏膜炎病理過(guò)程分成五個(gè)階段來(lái)描述其發(fā)生發(fā)展。這包括放療時(shí)的“起始階段”即致命的DNA損傷導(dǎo)致基底上皮細(xì)胞克隆性死亡，輻射可引起活性氧的產(chǎn)生；接下來(lái)是轉(zhuǎn)錄激活階段，通過(guò)活性氧誘導(dǎo)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)激活各種轉(zhuǎn)錄因子，如核因子kappa B將導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子(如IL-1β和IL-6)的增加；隨后是信號(hào)放大階段，促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)激活神經(jīng)酰胺和半胱天冬酶途徑，這些信號(hào)進(jìn)一步增加TNF-α、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，這會(huì)導(dǎo)致潰瘍形成，即潰瘍形成階段，在這種情況下，黏膜會(huì)出現(xiàn)裂口，容易產(chǎn)生繼發(fā)性細(xì)菌和真菌感染，使問(wèn)題進(jìn)一步復(fù)雜化；最后是愈合階段，由于治療中斷，級(jí)聯(lián)中斷，黏膜下的細(xì)胞外基質(zhì)推動(dòng)潰瘍邊緣上皮細(xì)胞增殖、遷移和分化，細(xì)胞再生，恢復(fù)上皮的完整性。

臨床上患者表現(xiàn)為口腔黏膜充血、紅斑、糜爛、潰瘍及纖維化等，并出現(xiàn)口腔疼痛、口干、味覺(jué)障礙，吞咽困難、食欲不振、嚴(yán)重者還可造成電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、體重下降，免疫功能下降，易繼發(fā)局部和全身感染等[14]。

因此，預(yù)防和解決RTOM是頭頸部腫瘤治療中亟待解決的問(wèn)題。中藥在防治RTOM上已初現(xiàn)成效。中醫(yī)認(rèn)為，RTOM的基本病機(jī)為火熱傷陰，臨床證型以陰虛津虧證多見(jiàn)，兼見(jiàn)熱證，同時(shí)可有氣滯血瘀等其他證型，中醫(yī)治療RTOM多以扶正祛邪為主，益氣養(yǎng)陰潤(rùn)燥為基本，輔以清熱、涼血解毒化瘀為主[15]?？祻?fù)新液主要成分為美洲大蠊乙醇提取物，含多種氨基酸、多元醇類、表皮生長(zhǎng)因子、肽類活性物質(zhì)及黏糖氨酸、黏糖蛋白等多種促生長(zhǎng)因子的純天然中藥生物溶液制劑，有去腐生肌，促進(jìn)肉芽組織增生及血管新生，改善創(chuàng)面微循環(huán)，加速壞死組織脫落，迅速修復(fù)各類潰瘍及創(chuàng)面；通過(guò)提高免疫調(diào)節(jié)功能、抗炎、消腫、抗氧化等多種機(jī)制來(lái)治療口腔黏膜疾病[16-17]。王欽等[18]研究顯示，康復(fù)新液能夠增加外周血超氧化物歧化酶含量，抑制氧自由基、細(xì)胞炎性因子釋放，阻礙氧自由基對(duì)黏膜的損傷，因此，康復(fù)新液可以改善由放療引起的組織自由基產(chǎn)生過(guò)多、細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷、功能受限的情況。另外，放療后會(huì)引起患者口腔pH 值失衡，黏膜損傷、唾液腺分泌紊亂，嚴(yán)重時(shí)因疼痛劇烈造成患者拒食，甚至導(dǎo)致治療中斷。為減輕患者疼痛，促進(jìn)潰瘍愈合，白洪芳等[5]采用康復(fù)新液防治鼻咽癌患者RTOM，結(jié)果發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液可顯著降低試驗(yàn)過(guò)程中和結(jié)束時(shí)口腔黏膜炎的發(fā)生率(P<0.05)，能明顯減輕口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度，降低黏膜炎性反應(yīng)等級(jí)及減輕口腔疼痛等，提高了患者累積放療劑量。董克臣等[19]研究發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液治療頭頸部腫瘤放療后的重度RTOM時(shí)，能促進(jìn)唾液淀粉酶及表皮生長(zhǎng)因子的分泌，提高患者的唾液流率及口腔pH值，從而提高治療療效，縮短口腔黏膜愈合時(shí)間，降低口腔真菌感染的發(fā)生率。

核黃素磷酸鈉又名維生素B2，是人體重要的營(yíng)養(yǎng)素，參與機(jī)體的多種能量代謝和生化反應(yīng)，最典型的是氧化還原反應(yīng)，核黃素包含兩種重要的參與機(jī)體生物氧化反應(yīng)和能量代謝的輔酶，即黃素腺嘌呤二核苷酸與黃素單核苷，這兩種黃素輔酶能夠與蛋白結(jié)合形成黃素蛋白，在機(jī)體的生物氧化反應(yīng)中傳遞電子，是細(xì)胞線粒體中的葡萄糖和脂肪酸釋放能量所必需的，二者是化學(xué)和放射致癌物質(zhì)在體內(nèi)代謝和解毒的重要酶系統(tǒng)。核黃素在人體內(nèi)不能被合成，只能通過(guò)食物獲取，而頭頸部腫瘤在放療過(guò)程中出現(xiàn)RTOM會(huì)導(dǎo)致患者口腔疼痛，影響進(jìn)食，從而引起核黃素缺乏。補(bǔ)充核黃素具有促進(jìn)黏膜組織再生和修復(fù)、加快愈合、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化的作用和功能[7,20]。有研究表明，核黃素用于防治放療引起的口腔黏膜炎療效好，能減輕口腔黏膜炎的程度及口腔疼痛[7]。丁榮楣等[21]研究發(fā)現(xiàn)核黃素磷酸鈉可降低喉癌放療患者的RTOM發(fā)生率，改善患者攝食量下降，提高了生存質(zhì)量。最近Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)在接受放化療的鼻咽癌患者治療前,血清中維生素B2水平<218.86 μg/L，共有71.2%的患者患有嚴(yán)重的RTOM，而血清維生素B2≥218.86 μg/L的患者中這一比例為19.5%(P<0.001),多元回歸分析顯示血清中低水平的維生素B2是發(fā)生嚴(yán)重RTOM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。說(shuō)明低水平或缺乏維生素B2會(huì)導(dǎo)致口腔黏膜抗氧化能力和組織修復(fù)能力下降，導(dǎo)致嚴(yán)重RTOM的發(fā)生。據(jù)上述研究在放療期間為患者補(bǔ)充維生素B2將有助于提高患者口腔黏膜抗氧化能力和組織修復(fù)能力，減少嚴(yán)重RTOM的發(fā)生。

因此,本研究結(jié)合康復(fù)新液局部治療口腔黏膜炎而核黃素磷酸鈉從靜脈途徑治療口腔黏膜炎，將兩種不同治療途徑的藥物結(jié)合,看是否較單獨(dú)使用康復(fù)新液或核黃素磷酸鈉能提高RTOM的治療效果。本研究納入了129例頭頸部腫瘤患者進(jìn)行根治性調(diào)強(qiáng)放療，3組患者隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)均出現(xiàn)了不同程度的RTOM，在第2周末3組患者RTOM損傷程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但隨著放療劑量增加，在第4周末及第6周末實(shí)驗(yàn)組的RTOM損傷程度主要集中在I～I(xiàn)I級(jí)，而康復(fù)新液組及核黃素磷酸鈉組主要集中在III級(jí)及IV級(jí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明康復(fù)新液聯(lián)合核黃素磷酸鈉組均較單獨(dú)使用康復(fù)新液組及核黃素磷酸鈉組能減輕RTOM的程度。這與Liu等[10]和Singh等[13]研究類似，口腔黏膜炎通常發(fā)生在放療的第2周(放療劑量10～15 Gy)，嚴(yán)重程度隨放療周的增加而增加，在治療第6周達(dá)到高峰(放療劑量60～65 Gy)。另外，隨著放療劑量增加，3組口腔疼痛VAS評(píng)分逐漸升高，總體上3組患者在第2、4、6周末口腔疼痛程度比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但進(jìn)行組間兩兩比較時(shí)發(fā)現(xiàn)在第2周末時(shí)實(shí)驗(yàn)組僅與康復(fù)新液組的口腔疼痛程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后P=0.126)，與核黃素磷酸鈉組比較,差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后P=0.032)。在第4周末時(shí)各組口腔疼痛程度逐漸加重，實(shí)驗(yàn)組、康復(fù)新液組、核黃酸磷酸鈉組輕度疼痛分別為：37例(86.05%)、26例(60.47%)、25例(58.14%)，中度疼痛分別為4例(9.30%)、11例(25.58%)、11例(25.58%)，重度疼痛分別為2例(4.65%)、6例(13.95%)、7例(16.28%)，實(shí)驗(yàn)組疼痛程度與康復(fù)新液組或核黃素磷酸鈉組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后P=0.038，P=0.017)；第6周末時(shí)各組口腔疼痛程度進(jìn)一步加重，實(shí)驗(yàn)組輕度疼痛例數(shù)高于康復(fù)新液組和核黃素磷酸鈉組，中、重度疼痛例數(shù)又低于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組疼痛程度與康復(fù)新組或核黃素磷酸鈉組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后P=0.013，P=0.034)。說(shuō)明康復(fù)新液聯(lián)合核黃素磷酸鈉一起使用較單獨(dú)使用康復(fù)新液或核黃素磷酸鈉更能減輕口腔疼痛程度；本研究結(jié)果與既往研究類似，姜敏等[6]研究中發(fā)現(xiàn)核黃素磷酸鈉聯(lián)合康復(fù)新液組治療鼻咽癌RTOM，患者Ⅱ級(jí)以上RTOM的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(37.8%vs67.6%，P=0.019)；試驗(yàn)組患者主要為輕度疼痛(67.6%)，而對(duì)照組以中度疼痛為主(56.8%)，兩組疼痛程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。

綜上，RTOM的發(fā)病率很高，輕者可以在放療結(jié)束后恢復(fù)，重者不僅中斷治療，影響腫瘤治療療效且危及患者生命。然而，目前臨床上缺乏針對(duì)性的藥物，尋找有效的藥物及方法以減輕患者的痛苦 ,提高生活質(zhì)量和生存率 ,是放射腫瘤學(xué)領(lǐng)域重要研究方向。本研究利用康復(fù)新液及核黃素磷酸鈉兩藥作用途徑不同但均能增加機(jī)體的抗氧化功能，促進(jìn)黏膜組織再生和修復(fù)、加快潰瘍愈合等優(yōu)點(diǎn)來(lái)治療RTOM，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合使用較單獨(dú)使用康復(fù)新液或核黃素磷酸鈉可以更好地預(yù)防和治療RTOM，降低口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度，減輕口腔疼痛，進(jìn)一步提高放化療患者的耐受力。且康復(fù)新液及核黃素磷酸鈉，藥效安全，值得臨床推廣，但該研究采用隨機(jī)分組法進(jìn)行分組，該法無(wú)法重復(fù)，結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚，且本實(shí)驗(yàn)為小樣本，單中心實(shí)驗(yàn)，需要更大樣本量及多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫(xiě)的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書(shū)等協(xié)議。