謝曉慧，李鑫，李川，張紗紗，陳娟，羅興波，姚文秀

610500 成都，成都醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院(謝曉慧、陳娟、羅興波);610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腫瘤內(nèi)科(李鑫、李川、張紗紗、姚文秀)

據(jù)統(tǒng)計，2018年全球有1 810萬人被確診為癌癥，960萬人死于癌癥[1]，其中肺癌仍然居于癌癥發(fā)病率和死亡率的第一位。小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)約占肺癌的15%～20%，是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，侵襲性強(qiáng)，在初次診斷時僅約1/3的患者處于局限期[2-3]。美國退伍軍人醫(yī)院肺癌研究組將局限期小細(xì)胞肺癌(limited stage-small cell lung cancer,LS-SCLC)定義為可以安全地給予根治性放療劑量,除外由于多發(fā)肺結(jié)節(jié)太廣泛的T3～T4或腫瘤/淋巴結(jié)體積太大無法包含在一個可以耐受的放療計劃中。SCLC對放化療敏感，腫瘤退縮快、退縮幅度大，客觀緩解率(objective response rate,ORR)高，約為60%～70%[4]。但LS-SCLC增殖速度快，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，患者的中位總生存期約為20個月，5年生存率低于15%[5]。所以，尋找一個有效的早期療效預(yù)測指標(biāo)十分重要。Piessevaux等[6]在2009年首次提出了早期腫瘤退縮(early tumor shrinkage,ETS)這個概念，他們的研究認(rèn)為接受西妥昔單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者第6周的腫瘤退縮情況與患者的預(yù)后相關(guān)。自ETS提出以來，研究者們對ETS在結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等病種中進(jìn)行了不斷地探索[7-10]。目前，ETS定義為治療開始后第一次療效評估時(通常是第6～8周)靶病灶最長直徑之和與基線靶病灶直徑之和的相對變化百分比[7]。但是由于病種及治療方式的不同，許多研究對ETS的定義有所不同。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究中，有的研究認(rèn)為在治療后第8周靶病灶至少縮小20%，有的研究認(rèn)為至少縮小30%，有的研究認(rèn)為在治療后第6周至少縮小20%?？傮w而言，腫瘤縮小達(dá)到ETS與結(jié)直腸癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌患者良好的生存結(jié)局相關(guān)[7-10]。ETS情況與腫瘤對一線治療的敏感性相關(guān)，可反映腫瘤的生物學(xué)行為，從而為后續(xù)治療提供一定的臨床指導(dǎo)價值。但是在LS-SCLC患者中，目前尚缺乏對ETS的定義及ETS與生存結(jié)局的相關(guān)性研究的探索?；贓TS在其他病種中取得的陽性預(yù)測價值，本研究將探索LS-SCLC患者初次療效評價時腫瘤退縮的最佳臨界值，并探索該最佳臨界值與LS-SCLC患者臨床結(jié)局的相關(guān)性，希望可以為臨床決策和治療策略的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2013年1月1日至2017年6月30日我院診治的LS-SCLC患者資料。患者入組標(biāo)準(zhǔn)如下：1)均經(jīng)細(xì)胞或組織學(xué)明確為SCLC；2)初始分期包括支氣管鏡活檢，胸腹部CT，顱腦MRI或CT，骨掃描，根據(jù)AJCC第八版分期為局限期;3)治療方式：接受2周期及以上的依托泊苷或伊立替康聯(lián)合鉑類化療，聯(lián)合或未聯(lián)合胸部放療及預(yù)防性腦照射(prophylactic cranial irradiation,PCI)；4)至少有一個可測量的靶病灶；5)在初始治療后6～10周進(jìn)行了第1次影像學(xué)復(fù)查；6)患者無其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，體力狀況ECOG評分0～2分。

1.2 影像學(xué)資料處理

靶病灶的測量在CT進(jìn)行，由一名影像科醫(yī)生與一名臨床醫(yī)生共同測量肺部病灶及陽性淋巴結(jié)大小，本研究將淋巴結(jié)短徑大于1 cm定義為陽性淋巴結(jié)，根據(jù)RECIST 1.1，靶病灶總和不超過5個。在初次接受化療或放療前一個月內(nèi)的靶病灶直徑(本研究中定義為：原發(fā)腫瘤最長徑+陽性淋巴結(jié)的短徑之和)之和為基線值；在初次治療開始后的6～10周進(jìn)行第一次復(fù)查，計算初次復(fù)查時的靶病灶直徑之和與基線靶病灶直徑之和的相對變化百分比。

1.3 觀察指標(biāo)

研究者對每位入組患者進(jìn)行電話隨訪或短信隨訪，觀察指標(biāo)為患者的OS。OS定義為從診斷日期至患者死亡或末次隨訪時間(以月為單位)。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，使用雙向 Fisher 精確檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)分析了二分變量組之間的差異。在連續(xù)性變量中，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計。采用Kaplan-Meier法計算總生存期，以Logrank 檢驗(yàn)比較組間生存差異?；?Pearson 相關(guān)分析及Spearman 相關(guān)分析評價ETS情況與生存結(jié)局的相關(guān)性。進(jìn)行ECOG評分、吸煙狀態(tài)、年齡(≥60歲vs<60歲)、性別、初始腫瘤直徑、是否達(dá)到75%的化療劑量、是否行PCI、腫瘤的T分期、N分期、是否行胸部放療、ETS 與非 ETS等行單因素Cox回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析。ECOG評分、初始腫瘤直徑、是否行胸部放療、是否行PCI、ETS 與非 ETS等行多因素分析Cox回歸模型對總生存期進(jìn)行多變量分析。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入94名患者?；颊叩闹形荒挲g為56歲(范圍:40歲～78歲)，男性占比65.96%，女性占比34.04%。其中13名在整體治療期間均未接受胸部放療；剩余81名中有12名在初次療效評估前開始行胸部放療。其中未達(dá)到ETS組的患者中，有2名患者接受胸部放療，劑量：2Gy/f×f，qd，中位生物有效劑量(biological effective dose,BED)劑量分別為24 Gy、60 Gy。達(dá)到ETS組的患者中，有10名患者接受胸部放療。1例患者在治療開始時接受了4Gy/f×3f，qd，后患者更改放療方案為1.5Gy/f×14f，bid；1例患者在治療開始時接受了3Gy/f×3f，qd，后患者更改放療方案為2Gy/f×15f；其中3名患者在治療開始后接受1.5Gy/f，bid，其余5名患者分別接受2Gy/f，qd、1.8Gy/f，qd、2.6Gy/f，qd。BED劑量為42.1 Gy。共有27名患者接受PCI，PCI開始時間均于初次療效評估之后。71位患者達(dá)到ETS，另外23位患者未達(dá)到ETS。通過組間比較，兩組間患者的年齡、性別、吸煙情況、初始腫瘤直徑、化療周期及方案、是否放療、放療開始時間與療效評估時間的關(guān)系差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2 入組患者ETS情況

94名患者的基線資料和初次復(fù)查時靶病灶直徑之和與基線直徑之和的相對變化百分比的情況見表1和圖1?？傮w范圍為-95.69%至+2.84%，ETS平均值為-47.93%(95%CI：43.77%～52.08%)。通過ROC曲線和Youden’s指數(shù)計算出ETS的cut off值。ROC曲線下面積=0.633。根據(jù)Youden’s指數(shù)(一種用于總體診斷有效性的常用量度，計算公式為(靈敏度+特異度-1)，選擇Youden’s指數(shù)=最大值所對應(yīng)的ETS值為cut off值，本研究約登指數(shù)=0.246，這時的靈敏度=0.865，特異度=0.619，這時所對應(yīng)的ETS值為37.95%，因此將本研究中ETS的臨界值定義為38%。

圖1 患者早期腫瘤退縮情況

計算出初次復(fù)查時靶病灶直徑之和與基線直徑之和的相對變化百分比預(yù)測OS的最佳臨界值為38%，因此，我們定義退縮程度達(dá)到38%則判定為ETS，并進(jìn)一步進(jìn)行ETS組(ETS≥38%)與非ETS組(ETS<38%)的組間比較(表1)。

表1 患者臨床特征

2.3 不同腫瘤退縮情況與患者總生存期的相關(guān)性

入組患者的中位OS為37.17月(95%CI:22.57月～51.77月)。圖2顯示了ETS<38%和ETS≥38%組患者的生存曲線，兩組生存時間有統(tǒng)計學(xué)差異。ETS≥38%組的中位OS為45.63個月，顯著長于ETS<38%組的15.87個月[ETS≥38%:45.63個月(95%CI:15.47個月～75.80個月)，ETS<38%:15.87個月(95%CI:8.63個月～23.09個月);Logrank:χ2=8.837，P=0.003]。

圖2 早期腫瘤退縮與生存期的相關(guān)性

2.4 ETS情況與OS 的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析顯示ETS與OS存在有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性(Spearman 相關(guān)系數(shù)= 0.332，P=0.001)(圖3)。

圖3 兩組患者的生存曲線

2.5 潛在預(yù)后因素的 Cox 回歸分析

ECOG評分、吸煙狀態(tài)、年齡(≥60歲vs<60歲)、性別、初始腫瘤直徑、是否達(dá)到75%的化療劑量、是否行PCI、腫瘤的T分期、N分期、是否行胸部放療、是否達(dá)到ETS 等進(jìn)行Cox回歸模型預(yù)后分析，結(jié)果顯示胸部放療與是否達(dá)到ETS為影響LS-SCLC患者總生存的獨(dú)立因素(P<0.05,表2)。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素及ECOG評分、是否行PCI、腫瘤初始直徑納入多因素預(yù)后分析，結(jié)果顯示，胸部放療與是否達(dá)到ETS為影響LS-SCLC患者OS的獨(dú)立因素(P<0.05,表3)。

表2 COX單因素回歸分析

表3 COX多因素回歸分析

3 討 論

SCLC對放化療敏感，客觀緩解率高，緩解率可達(dá)到約60%～70%，初次療效評估時腫瘤退縮的情況可反映患者對初始放化療的敏感程度。但是SCLC惡性程度高，具有快速生長、侵襲性強(qiáng)和易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，因此SCLC患者的5年生存率低，僅有6.3%[11]。目前免疫治療已在小細(xì)胞肺癌中取得了突破性的進(jìn)展，但是免疫治療與LS-SCLC的治療方式和治療時間的結(jié)合仍在探索中。因此，在治療早期，找到對總生存期有效的預(yù)測指標(biāo)，對后續(xù)的臨床診療決策十分重要。

我們的研究結(jié)果表明，不同患者的ETS情況存在明顯的異質(zhì)性，有71例患者腫瘤退縮達(dá)到了ETS，另外23例患者沒有達(dá)到ETS。達(dá)到ETS與未達(dá)到ETS兩組患者在年齡、性別、吸煙情況、初始腫瘤直徑?jīng)]有明顯的相關(guān)性。這與目前的相關(guān)臨床研究相吻合，如Siker等[12]、Woodford等[13]認(rèn)為腫瘤的消退情況與初始腫瘤體積沒有明顯的聯(lián)系。兩組在化療周期及方案、是否放療、放療開始時間與療效評估時間關(guān)系之間無明顯差異。本研究中存在同期放療患者，而本文研究主要指標(biāo)為是否達(dá)到ETS與預(yù)后的相關(guān)性，在進(jìn)行初次療效評估前，理論上放療可能會影響患者腫瘤退縮情況，但并未有相關(guān)文獻(xiàn)對其對早期腫瘤退縮情況的影響及影響力度進(jìn)行詳細(xì)報道，而在本文中，通過對是否達(dá)到ETS的兩組患者在評估前是否進(jìn)行放療進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但本研究納入病例數(shù)有限，且組間例數(shù)相差較大，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究數(shù)據(jù)證實(shí)。通過K-M分析及COX多因素回歸分析得出，是否達(dá)到ETS與預(yù)后存在相關(guān)性。在次要研究指標(biāo)中，進(jìn)行胸部放療可改善患者預(yù)后。我們的研究認(rèn)為ETS情況與患者的OS存在相關(guān)性，本研究根據(jù)Youden’s指數(shù)確定了LS-SCLC一線治療后ETS的最佳臨界值為38%，ETS≥38%組患者的中位OS明顯長于ETS<38%組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，我們將初次復(fù)查時腫瘤退縮達(dá)到38%定義為ETS。ETS組可反映腫瘤對一線治療的敏感性，并且在某種程度上與所用抗腫瘤治療方案的療效有關(guān)。未達(dá)到ETS組的患者可以通過未來的前瞻性探索，適當(dāng)變更全身治療方案，如聯(lián)合免疫治療，或者盡早聯(lián)合胸部放療，提高腫瘤的反應(yīng)率。另一方面，初始敏感性也可以從更廣義的角度反映腫瘤生物學(xué)，初次療效評價時的腫瘤退縮情況與后續(xù)治療方案的療效也有相關(guān)性。Wainberg等[14]的研究結(jié)果提示，一線治療可以使腫瘤對二線治療敏感，并為后續(xù)的治療創(chuàng)造有利的前提條件。在FIRE-3研究中也發(fā)現(xiàn)了 PFS 和 PFS2nd的相關(guān)性[15]。因此，可以認(rèn)為腫瘤生物學(xué)及對一線治療的敏感性對于接受二線或后線治療的患者的結(jié)局起著重要作用。

本研究的局限性在于，ETS是在初次療效評價時基于影像學(xué)靶病灶大小變化的療效評價指標(biāo)，不足以完全反應(yīng)腫瘤對治療的動力學(xué)過程，如腫瘤反應(yīng)與時間的結(jié)合[16]，腫瘤退縮的模式，同心收縮和非同心收縮[17]，基于影像學(xué)的形態(tài)反應(yīng)[18]等因素都與患者的預(yù)后相關(guān)。迄今為止，我們暫時缺乏前瞻性研究來判斷ETS能否作為LS-SCLC患者預(yù)后的療效替代指標(biāo)。免疫時代的來臨，SCLC患者的生活質(zhì)量和生存時間獲得了極大的改善，但更精準(zhǔn)的療效的預(yù)測指標(biāo)仍在探索，未來的研究可能更需要結(jié)合更多的因素來探索ETS作為早期療效指標(biāo)的意義。

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