賈 嬌，季秀麗

（1.榆林市第二醫(yī)院消化內(nèi)科，榆林 719000，2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院長安區(qū)醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710199）

肝硬化屬于臨床常見肝病，常見并發(fā)癥為上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）［1］。肝硬化病患一旦出血難以制止，會對患者生命形成危害［2］。已有研究表明，泮托拉唑?qū)Ω斡不o脈高壓造成的食管胃底靜脈曲張有較好治療效果［3］。藥物在機(jī)體的分布、吸收、代謝與時間或許有著重要的關(guān)聯(lián)，恰當(dāng)選取給藥時段，合理明確給藥時長間隔和藥停時間，都可能有益于藥物充分發(fā)揮藥效，并減少毒副作用及復(fù)發(fā)風(fēng)險。為了評估不同時間泮托拉唑治療肝硬化上消化道出血的安全性及復(fù)發(fā)風(fēng)險，我院分別于夜間、白天靜脈滴注泮托拉唑治療肝硬化UGIB，比較其臨床療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年3 月～2020 年3 月榆林市第二醫(yī)院消化內(nèi)科收治的肝硬化UGIB 患者120 例，隨機(jī)分為觀察組與對照組。觀察組60 例，其中女性34例，男性26 例；年齡49～77 歲，平均（64.82±8.83）歲；病程2～5 年，平均（3.18±0.35）年；肝炎性肝硬化47例，酒精性肝硬化13 例；Child-Pugh 分級［4］：A 級23例，B 級37 例。對照組60 例，其中女性32 例，男性28例；年齡42～79 歲，平均（66.80±9.56）歲；病程2～5年，平均（3.11±0.62）年；肝炎性肝硬化46 例，酒精性肝硬化14 例；Child-Pugh 分級：A 級25 例，B 級35 例。兩組一般資料相似（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）肝硬化合并UGIB 診斷符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）有嘔血或便血表現(xiàn)；（3）入組前兩周未接受泮托拉唑治療；（4）獲得研究對象及其家屬的知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）主要臟器功能異常或惡性腫瘤、精神疾病者；（2）因其他疾病導(dǎo)致的消化道出血；（3）凝血障礙者；（4）同時參與其他項目研究者。

1.4 方法 入院后兩組病患均采取常規(guī)輸液保肝支持療法，將生長抑素（海南雙成藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066874）先緩慢靜脈注射0.25mg 用作負(fù)荷劑量，隨后及時行0.25mg/h 的靜脈輸液給藥，或依據(jù)病況藥劑可加量至0.375mg/h 甚至0.5mg/h，待出血止住后再持續(xù)用藥72h，可預(yù)防再出血。在此基礎(chǔ)上采取靜滴泮托拉唑（武漢天安醫(yī)藥科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113405），滴注1 次/d。觀察組按時間規(guī)律于晚間21：30～22：00 靜脈輸注泮托拉唑；對照組白天靜脈滴注同等劑量的泮托拉唑，但不固定某一具體時間。實時監(jiān)測血壓，調(diào)節(jié)給藥速率，共持續(xù)治療5 天。

1.5 觀察指標(biāo) （1）臨床療效評估標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》［6］將療效分為①顯效：用藥72h 內(nèi)嘔血、黑便等病癥消除，生命體征恢復(fù)平穩(wěn)，胃液中無血跡；②有效：用藥72h 內(nèi)嘔血和便血明顯改善，生命體征較平穩(wěn)，胃液中無血跡或略帶血跡；③無效：用藥72h 后出血仍不能緩解，生命體征不穩(wěn)定，胃液中有紅色液體?？傆行?（顯效+有效）/總樣本數(shù)×100%。（2）止血時間以出血停止時間作為判斷；輸血量參考《2015 年英國肝硬化靜脈曲張出血防治指南》［7］中的相關(guān)指征時予以輸血；統(tǒng)計并記錄兩組住院時間。（3）分別于患者入院及用藥結(jié)束后使用全自動生化分析儀（LD - 460 型，洛陽靈達(dá)醫(yī)療科技有限公司）及其配套試劑以免疫透視比濁法檢測血清高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；以化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清皮質(zhì)醇（COR）、胰高血糖素（GCG）水平；以分光光度法檢測血清-氧化氮（NO）水平；全部操作嚴(yán)格按照SOP 執(zhí)行。（4）治療后隨訪12 個月，統(tǒng)計并記錄兩組復(fù)發(fā)出血發(fā)生情況；肝性腦病根據(jù)west haven 分級［8］診斷；依據(jù)《肝功能的檢查方法與評價》［9］中的檢查方法，判斷并統(tǒng)計治療后肝功能恢復(fù)正常者。（5）統(tǒng)計并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括惡心、嘔吐、眩暈、頭疼和腹脹等方面。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方（χ2）檢驗；計量資料以mean±SD 表示，組間對比采用獨(dú)立樣本t 檢驗，組內(nèi)對比采用配對t 檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者止血時間、輸血量、住院時間比較 觀察組止血時間、輸血量、住院時間均顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者止血時間、輸血量、住院時間比較

2.3 兩組患者實驗室指標(biāo)比較 兩組患者治療后hs-CRP、COR、GCG 均顯著低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療后NO 與本組治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者實驗室指標(biāo)比較

2.4 兩組預(yù)后情況比較 隨訪12 個月內(nèi)，兩組均未出現(xiàn)死亡、失訪患者。治療后觀察組復(fù)發(fā)出血率、肝性腦病發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05），肝功能恢復(fù)正常率顯著高于對照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組預(yù)后情況比較［n（%）］

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較［n（%）］

3 討論

現(xiàn)階段臨床常用泮托拉唑治療肝硬化UGIB，可緩解返流胃液對食管及胃黏膜的刺激和腐蝕［10］。另有研究顯示，24 h 中夜間門靜脈壓更易升高，會導(dǎo)致肝硬化UGIB 率明顯高于日間［11］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以夜間規(guī)律時間使用泮托拉唑治療肝硬化UGIB 可顯著提高療效。泮托拉唑為脂溶性弱堿性藥物，可在高酸性條件下的胃壁細(xì)胞分泌小管處與H+結(jié)合，產(chǎn)生亞磺酰胺與H+-K+-ATP 酶結(jié)合后，此酶就失去活性，加之泮托拉唑?qū)ξ副诩?xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管完成特異性抑制，短時間內(nèi)顯著提升胃內(nèi)pH 值并維持到6.0 之上。有研究證實［12］：人體胃酸分泌晚間顯著高于日間。因此，夜間靜滴泮托拉唑是抑制H+-K+-ATP 酶再生后再次分泌胃酸的最佳時間，止血作用明顯。

本研究結(jié)果顯示，觀察組方案治療肝硬化UGIB 具有較高的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)?？紤]到夜間門靜脈血流增多，門靜脈壓力升高，造成食管胃底曲張靜脈破裂出血和胃酸分泌增多而腐蝕食道、胃黏膜導(dǎo)致靜脈曲張破裂和黏膜糜爛出血，而日間輸藥導(dǎo)致夜間泮托拉唑濃度降低，對胃酸的抑制效果下降；或也可能與夜間病患所處熟睡時段，反應(yīng)能力相對較弱相關(guān)。夜間產(chǎn)生出血容納在胃內(nèi)并積累，當(dāng)清晨醒來才覺察到惡心等不適而出現(xiàn)嘔血或便血等病狀。而夜間用藥，即可有效防治出血。

本研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以夜間規(guī)律時間使用泮托拉唑治療肝硬化UGIB 在抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)上與日間不固定使用泮托拉唑治療差異不明顯。既往研究［13］顯示：肝硬化并發(fā)UGIB 時會致使肝臟合成hs-CRP，并激發(fā)體內(nèi)應(yīng)激狀態(tài)，會增加出血隱患。有研究［14］已表明，泮托拉唑能夠有效緩解機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)程度，抑制機(jī)體分泌炎癥因子，對臨床癥狀改善及止血治療具有一定的積極意義。本研究兩組治療后hs-CRP、COR 和GCG 均得到顯著下降，與該研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以夜間規(guī)律時間使用泮托拉唑治療肝硬化UGIB 預(yù)后情況良好，更能促進(jìn)患者早日康復(fù)。因此，依據(jù)人體的生物節(jié)律性結(jié)合藥物的作用和藥動學(xué)特性，科學(xué)有效的選取較佳給藥時段，對于充分發(fā)揮泮托拉唑有效性及提高用藥安全性十分必要。

綜上，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以夜間規(guī)律時間使用泮托拉唑治療肝硬化UGIB 可有效提升患者臨床療效及用藥安全性，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，值得臨床推廣。