楊曉麗，邵祥忠，黃曉勇

（南通大學(xué)附屬海安市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南通 226600）

急性腦梗死（Acute cerebral infarction，ACI）為急診常見病種，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的“四高”特點(diǎn)［1］。目前公認(rèn)的急診處理方法為以阿替普酶為主的靜脈溶栓治療［2］。但研究表明，急診靜脈溶栓雖可快速早期恢復(fù)患者腦部供血、縮短缺血損害時(shí)間、縮小梗死面積和改善神經(jīng)損害，溶栓后可出現(xiàn)顱內(nèi)出血、血管再閉塞和缺血再灌注損傷等溶栓并發(fā)癥，影響患者預(yù)后［3］。另有研究指出，除溶栓并發(fā)癥外，急診靜脈溶栓治療腦梗死患者預(yù)后還可受年齡、溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institutes of health stroke scale，NIHSS）評分、梗死體積、側(cè)支循環(huán)等影響［4］。頸動脈粥樣硬化與急性腦梗死關(guān)系密切［5］。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是具有血管特異性的炎癥標(biāo)志物，C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎癥和組織損傷的非特異性標(biāo)志物，兩者均為參與動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要促炎因子［6］。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）是參與糖酵解途徑的烯醇化酶，在腦組織細(xì)胞活性最高。近年研究發(fā)現(xiàn)，ACI 患者血清NSE 呈動態(tài)變化，參與疾病的發(fā)生和發(fā)展，且與患者病情和預(yù)后密切相關(guān)［7］。B 型鈉尿肽前體（B-type natriuretic peptide precursor，pro-BNP）是反映心功能的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，血清pro-BNP 水平與非心源性ACI 患者預(yù)后密切相關(guān)［8］。本研究探討了血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平與行急診靜脈溶栓治療腦梗死患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年4 月～2019 年4 月醫(yī)院急診收治入院的76 例行急診靜脈溶栓治療的ACI 患者入組，利用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評估溶栓后90d 預(yù)后情況，將mRS 評分0～2 分者納入預(yù)后良好組，mRS 評分3～6 分者納入預(yù)后不良組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～85 歲；②符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；③發(fā)病后24h 內(nèi)入院；④接受阿替普酶靜脈溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；②合并惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。虎劢? 個(gè)月皮質(zhì)激素、雌激素治療史；④已接受溶栓等相關(guān)治療者。預(yù)后良好組42 例，男性26 例，女性16 例，年齡33～75 歲，平均年齡為（62.48±10.13）歲，發(fā)病至治療時(shí)間（3.23±1.14）h。預(yù)后不良組34 例，男性23 例，女性11 例，年齡35～82 歲，平均年齡為（63.67±11.25）歲，發(fā)病至治療時(shí)間（3.25±1.13）h。兩組患者年齡、性別和發(fā)病至治療時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 溶栓治療 注射用阿替普酶（德國勃林格殷格翰公司，注冊證號S20160055，規(guī)格50mg*注射用水50mL/瓶），0.9mg/kg，最大劑量不超過90mg，先靜脈推注總量的10%，剩余部分在60min 內(nèi)持續(xù)靜脈滴注；溶栓后24h，頭顱CT 排除腦出血后，給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號20171021），口服，100～300mg/d，硫酸氫氯氯吡格雷片（法國Sanofi Winthrop Industrie 公司，國藥準(zhǔn)字J20130083），口服，75mg/d，抗血小板治療。

1.2.2 Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平測定溶栓前急診采集患者靜脈血8mL，其中4mL 分裝至兩個(gè)抗凝管內(nèi)，4mL 分裝至兩個(gè)普通血清管，3000r/min 離心10min，取血清；采用免疫層析法測定血清Lp-PLA2水平，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司，儀器采用該公司生產(chǎn)的免疫定量分析儀（QMT8000）；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清pro-BNP、NSE 和CRP 水平，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，儀器采用美國賽默飛世爾公司生產(chǎn)的酶標(biāo)儀（Multiskan Sky）。

1.2.3 神經(jīng)功能及預(yù)后評估 分別于溶栓前、溶栓后24h、14d 和90d 利用NIHSS 量表評估患者神經(jīng)功能，得分為0～42 分，分?jǐn)?shù)越高提示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。于溶栓后90d 利用mRS 量表評估患者預(yù)后，得分為0～6分，0～2 分提示預(yù)后良好，3～6 分提示預(yù)后不良。

1.3 觀察指標(biāo) 比較不同預(yù)后患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平相關(guān)性，不同預(yù)后患者溶栓前、溶栓后24h、14d 和90d 的NIHSS 評分，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 與溶栓前NIHSS 評分相關(guān)性，影響患者溶栓后90d 預(yù)后的危險(xiǎn)因素，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 對患者預(yù)后的評估價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用mean±SD 表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，采用卡方非校正法。危險(xiǎn)因素采用Logistic 回歸分析。相關(guān)性采用Pearson 分析。繪制受試者工作特征曲線（Receiver operator characteristic curve，ROC），計(jì)算曲線下面積（Area under curve，AUC），計(jì)算截?cái)嘀迪碌奶禺惗群兔舾卸?。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同預(yù)后患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平比較 預(yù)后不良組患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平高于預(yù)后良好組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果見表1。

表1 不同預(yù)后患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP水平比較

2.2 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平相關(guān)性 表2 結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平，兩兩均呈顯著正相關(guān)關(guān)系（P<0.05）。

表2 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP水平相關(guān)性

2.3 不同預(yù)后患者NIHSS 評分比較 溶栓后24h、14d和90d 兩組患者NIHSS 評分低于溶栓前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；預(yù)后不良組患者溶栓前、溶栓后24h、14d 和90d 的NIHSS 評分高于預(yù)后良好組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果見表3。

表3 不同預(yù)后患者NIHSS評分比較

2.4 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 與溶栓前NIHSS 評分相關(guān)性 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 與溶栓前NIHSS 評分均呈顯著正相關(guān)關(guān)系（P<0.05）。結(jié)果見表4。

表4 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP與溶栓前NIHSS評分相關(guān)性

2.5 患者溶栓后90d 預(yù)后影響因素多因素Logistic回歸分析 溶栓前Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 水平和NIHSS 評分為影響患者溶栓后90d 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)果見表5。

表5 患者溶栓后90d預(yù)后影響因素多因素Logistic回歸分析

2.6 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 對患者預(yù)后的評估價(jià)值 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 評估患者預(yù)后的敏感度分別為73.5%、73.2%、94.1%、52.9%，特異度分別為97.6%、81.0%、83.3%、54.8%，AUC 分別為0.811、0.778、0.767、0.772。結(jié)果見表6，圖1。

表6 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP對患者預(yù)后的評估價(jià)值

圖1 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP預(yù)測患者預(yù)后的ROC曲線

3 討論

2016 年上海奉賢區(qū)戶籍居民腦卒中發(fā)病及死亡現(xiàn)狀調(diào)查顯示，腦卒中發(fā)病率為387.78/10 萬，死亡率為104.49/10 萬，其中腦梗死占全部腦卒中的83.66%［10］。2016 年湖北鄂州市鄂城區(qū)居民心腦血管疾病發(fā)病和死亡特征調(diào)查顯示，心腦血管疾病發(fā)病率為486.47/10 萬，以腦梗死為主，死亡率為275.06/10 萬，腦出血死亡率最高，其次為腦梗死［11］。以阿替普酶為主的重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑是目前唯一受美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療ACI 的靜脈溶栓藥物。研究表明，ACI 患者使用阿替普酶急診靜脈溶栓治療相比于常規(guī)治療療效顯著，可顯著提高治療預(yù)后，但治療后腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，導(dǎo)致部分患者預(yù)后不良［12］。目前，關(guān)于ACI 患者急診靜脈溶栓治療預(yù)后方面的研究有很多，常用的評估預(yù)后的方式有量表評估、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等。量表和影像學(xué)檢查可因評估者的主觀或經(jīng)驗(yàn)等原因造成結(jié)果偏差。為解決這一問題，尋求更具有警示性、簡便性、準(zhǔn)確性的生化指標(biāo)，對患者治療和預(yù)后具有重要意義。

CRP 是在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)急劇上升的蛋白質(zhì)，為全身性炎癥標(biāo)志物。超敏C 反應(yīng)蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）與CRP 本質(zhì)上是同一種物質(zhì)。研究表明，ACI 患者h(yuǎn)s-CRP 水平顯著升高，且與梗死面積和入院時(shí)NIHSS 評分呈顯著正相關(guān)，可為早期診斷和病情評估提供依據(jù)［13］。Lp-PLA2 是由成熟巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌的具有促氧化磷脂水解作用的磷脂酶，可通過水解低密度脂蛋白表面氧化的磷脂，促進(jìn)炎癥進(jìn)展和動脈粥樣硬化改變。研究表明，Lp-PLA2 水平與動脈硬化性腦梗死患者病情呈顯著正相關(guān)［14］。與CRP 比較，Lp-PLA2 對動脈粥樣硬化診斷的特異性更高。pro-BNP 是由心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素，主要表達(dá)于心室和腦組織中。研究表明，ACI 患者血清pro-BNP 水平顯著升高，其水平變化可作為反映ACI 病情和預(yù)后的指標(biāo)［15］。NSE 是評估神經(jīng)細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后的敏感指標(biāo)。而腦神經(jīng)細(xì)胞損傷是ACI 患者重要病理特征。研究表明，ACI 預(yù)后不良患者血清NSE 水平顯著高于預(yù)后較好者，NSE 可反映ACI 患者神經(jīng)元損傷程度，并與預(yù)后存在關(guān)聯(lián)［16］。本研究在患者溶栓前采集其靜脈血測定各指標(biāo)水平發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良患者溶栓前具有高水平的Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP，符合以往研究結(jié)果，提示溶栓前具有較高炎癥反應(yīng)水平、較重腦神經(jīng)元損傷和動脈粥樣硬化的ACI 患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較大，該類患者溶栓期間可采取針對性的防治措施，以改善預(yù)后。相關(guān)性分析得出，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP水平，兩兩均呈顯著正相關(guān)關(guān)系，提示在ACI 發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸過程中，以上四種生物標(biāo)志物可能具有協(xié)同作用。NIHSS 量表是評估ACI 患者神經(jīng)功能缺損程度的常用指標(biāo)。研究表明，阿替普酶可有效促進(jìn)ACI患者神經(jīng)功能恢復(fù)，溶栓前NIHSS 評分是影響患者預(yù)后的重要因素之一［17］。本研究結(jié)果顯示，溶栓后24h、14d 和90d 兩組患者NIHSS 評分低于溶栓前，符合以往研究結(jié)果，預(yù)后不良組患者溶栓前、溶栓后24h、14d和90d 的NIHSS 評分高于預(yù)后良好組，同時(shí)血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 與溶栓前NIHSS 評分均呈顯著正相關(guān)關(guān)系，提示溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平越高，患者溶栓后神經(jīng)功能恢復(fù)越差，預(yù)后越差。進(jìn)一步Logistic 回歸分析得出，溶栓前Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 水平和NIHSS 評分為影響患者溶栓后90d 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 的測定對治療方案的制定以及預(yù)后的評估具有重要價(jià)值。ROC 曲線分析得出，四個(gè)指標(biāo)中Lp-PLA2 和NSE 對患者預(yù)后評估價(jià)值相對較高，其次為pro-BNP，因CRP 為全身性炎癥標(biāo)志物，其敏感度和特異度相對較低。

綜上所述，溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平與行急診靜脈溶栓治療ACI 患者病情和預(yù)后有關(guān)，有可能成為行急診靜脈溶栓治療ACI 患者預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。本研究尚存在不足之處，（1）未對四項(xiàng)指標(biāo)兩兩聯(lián)合、三項(xiàng)聯(lián)合和四項(xiàng)聯(lián)合對急診靜脈溶栓治療ACI 患者預(yù)后評估價(jià)值進(jìn)行探討；（2）未探討四項(xiàng)指標(biāo)影響預(yù)后的機(jī)制，擬在今后研究中進(jìn)一步分析。