曹衛(wèi)娟，李 青，李星雨，周國艷

（湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院內(nèi)分泌科，醴陵 412200）

“早發(fā)2 型糖尿病”（Early-onset type 2 diabetes mellitus，EOT2DM）是指發(fā)病年齡≤40 歲的2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。最新流調(diào)發(fā)現(xiàn)，我國EOT2DM 約占11.1%［2］。與晚發(fā)糖尿?。↙ater-onset type 2 diabetes mellitus，LOT2DM）相比，EOT2DM 胰島功能衰竭更快、糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）更甚、心腦血管及微血管疾病等發(fā)生更早、生存質(zhì)量更差［3］。因此早期診斷、合理綜合管理EOT2DM 患者尤為重要。硒是機體必需的微量營養(yǎng)元素之一，法國一項隨訪9 年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高硒志愿者高血糖發(fā)生風(fēng)險顯著降低［4］。硒不僅促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運至外周組織，利于葡萄糖攝取，降低血糖［5］，還可改善T2DM 引起的腎刷狀緣細胞膜脂流動性降低，延緩T2DM 及其并發(fā)癥的進展［6］，且可改善T2DM 患者胰島β細胞功能和減輕胰島素抵抗［7］。以上國內(nèi)外文獻相關(guān)研究均是血硒與T2DM 的關(guān)系，針對EOT2DM 人群的血清Se 水平如何及其與EOT2DM 相關(guān)性報道鮮見，本研究擬擬對比T2DM 與健康人群血Se水平，探討補硒對EOT2DM 低硒患者的糖脂代謝、胰島素抵抗和Hs-CRP 的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 將2019 年1 月1 日～12 月31 日在我院內(nèi)分泌科門診就診或住院的72 例初診EOT2DM 患者，作為EOT2DM 組，在EOT2DM 患者中，選取42 例低硒（血硒濃度低于100.15μg/L）人群進行隨機分為EOT2DM-1 組和EOT2DM-2 組，每組各21例，EOT2DM-1 組予以硒酵母（西維爾，牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司）100μg/日×12 周+控制血糖藥物，EOT2DM-2 組單純予以控制血糖藥物；將56 例初診LOT2DM 作為LOT2DM 組；將同期52 例體檢中心健康人作為健康對照組。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：①符合1999年WHO 的2 型糖尿病診斷和分型標準；②發(fā)病年齡≤40 歲；③發(fā)病年齡＞40 歲［2］；同時符合①②診斷為EOT2DM；同時符合①③診斷為LOT2DM。初次診斷的T2DM 病程＜1 年。排除標準：近1 個月內(nèi)發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥；合并有糖尿病慢性并發(fā)癥；有急性或嚴重心腦血管病變患者，近1 月內(nèi)有腦梗塞、腦出血或TIA 病史者；冠心病、急慢性心功能不全；血ALT、AST 大于等于正常值上限2 倍，血Cr 值大于124μmol/L；發(fā)熱、急性感染及手術(shù)等應(yīng)激情況下患者；有腫瘤病史或甲狀腺疾病者；妊娠及哺乳期患者；近3 月內(nèi)服用含硒食物如富硒水果、大米或服用含有微量元素硒營養(yǎng)補充劑及相關(guān)抗氧化作用藥物。

1.3 監(jiān)測指標 血糖指標：空腹血清葡萄糖（FPG）、空腹血清胰島素（FINS）；糖化血紅蛋白（HbA1C）；血脂指標：甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；肝功能指標：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）；腎功能指標：血肌酐（Cr）。

1.4 方法 每個受試者禁食10 h 以上，次日凌晨8：00采空腹靜脈血，監(jiān)測主要指標：血硒、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血清胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），計算公式HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5）；其他如血糖、血脂、肝功能、腎功能指標等；專人測量身高、體重、血壓、計算體重指數(shù)，收集患者病史、病程等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。對分類變量采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗，采用K-S 正態(tài)性檢驗，除體重符合正態(tài)性分布外，其他參數(shù)均不符合正態(tài)分布，正態(tài)分布者進行Levene 檢驗及單因素方差分析，采用LSD 多重比較，非正態(tài)分布參數(shù)均采用非參數(shù)檢驗多組獨立樣本Kruskal-Wallis 檢驗。采用Spearman 相關(guān)性分析。應(yīng)用ROC 曲線計算最大約登指數(shù)，預(yù)測EOT2DM 發(fā)病風(fēng)險。對EOT2DM-1 組及EOT2DM-2 組相應(yīng)指標不符合正態(tài)分布采用非參檢驗中的配對樣本秩和檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料用配對樣本t 檢驗。計量資料的以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以%表示，P<0.05 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 表1 結(jié)果顯示，與健康對照組比較，LOT2DM 組和EOT2DM 組男性比例升高、糖尿病家族病史比率升高、超重或肥胖發(fā)生率升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；EOT2DM 組糖尿病家族史、超重或肥胖比率高于LOT2DM 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表1 三組基本資料比較

2.2 三組主要觀察指標比較 與健康對照組比較，LOT2DM 組和EOT2DM 組血清Se 下降、Hs-CRP、HOMA-IR 均升高（P<0.05）；與LOT2DM 組比較，EOT2DM 組血清Se 下降更顯著、Hs-CRP、HOMA-IR更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表2。

2.3 血清Se、Hs-CRP 與HOMA-IR 相關(guān)性分析 血清Se 與Hs-CRP、HOMA-IR 呈負相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.879、-0.390；Hs-CRP 與HOMA-IR 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.683，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表3。

表3 血清Se、Hs-CRP與HOMA-IR的相關(guān)性分析

2.4 血清Se 對EOT2DM、LOT2DM 發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測價值分析 以血清Se 為檢驗變量，EOT2DM 為狀態(tài)變量，生成的ROC 曲線的AUC 為0.907（P<0.05），最大約登指數(shù)為0.494，所對應(yīng)血清Se 臨界值為100.15μg/L，敏感度為82.7%，特異度為66.7%；以LOT2DM 為狀態(tài)變量，生成ROC 曲線（AUC）為0.657（P<0.05），敏感度和特異度不高，結(jié)果見表4、圖1。

圖1 血清Se對EOT2DM（A）和LOT2DM（B）發(fā)病風(fēng)險預(yù)測的ROC曲線

表4 血清Se對EOT2DM和LOT2DM發(fā)病風(fēng)險預(yù)測價值分析

2.5 EOT2DM-1、EOT2DM-2 組治療前后生化指標

比較 兩組治療后FPG、FINS、HbA1c、TG 、TC、LDL-C較治療前下降（P<0.05），且EOT2DM-1 組下降幅度大于EOT2DM-2 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組HDL-C、ALT、AST、Cr 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表5。

表5 EOT2DM-1、EOT2DM-2組治療前后生化指標比較

2.6 EOT2DM-1、EOT2DM-2 組治療前后主要指標比較 兩組治療后Hs-CRP、HOMA-IR 下降較治療前下降（P<0.05），且EOT2DM-1 組下降幅度大于EOT2DM-2 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；EOT2DM-1 組血清Se 較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；EOT2DM-2 組血清Se 變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表6。

表6 EOT2DM-1、EOT2DM-2組治療前后主要指標比較

3 討論

發(fā)病年齡早、并發(fā)癥發(fā)生早、胰島素的使用時間早是EOT2DM 患者的突出特點，若綜合管理不夠最終導(dǎo)致患者生存質(zhì)量差［3］。硒與T2DM 之間關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，與健康妊娠婦女相比，妊娠糖尿病患者血Se水平降低［8］，相較正常人群，T2DM 患者血Se 水平降低［9］。Farrokhian A［10］等人對T2DM 患者口服200μg/d（硒補充劑），發(fā)現(xiàn)補硒后Hs-CRP 降低，總抗氧化能力顯著增高。基于以上背景，我們提出低硒是否為T2DM尤其EOT2DM 患者早期發(fā)病的原因之一？對于低硒水平EOT2DM 患者盡早補硒是否能減輕胰島素抵抗、改善氧化應(yīng)激？國內(nèi)外報道研究鮮見，值得我們進一步深入研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，EOT2DM 及LOT2DM 兩組男性所占比明顯高于女性，推測T2DM 發(fā)生可能與男性吸煙、飲酒、高脂飲食等不良生活方式有關(guān)［4］。與LOT2DM 患者對比，EOT2DM 患者糖尿病家族史及超重或肥胖發(fā)生率均較高，有國外研究指出EOT2DM 的Reg1α基因多態(tài)性導(dǎo)致遺傳易感性，可促使EOT2DM 家族聚集性發(fā)?。?1］。超重或肥胖易致胰島素抵抗，而胰島素抵抗又易促進肥胖，形成惡性循環(huán)，因此對于超重、肥胖及有糖尿病家族史青中年人群應(yīng)定期篩查及早干預(yù)，以預(yù)防和延緩EOT2DM 的發(fā)生。

多個國外研究報道，低硒可導(dǎo)致T2DM 的發(fā)生［4］。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者較健康人群血Se 水平低，以EOT2DM 為甚，而HOMA-IR 和Hs-CRP 增高，既血Se水平越低，血糖、血脂代謝紊亂越嚴重，胰島素抵抗、氧化應(yīng)激越明顯，原因可能與EOT2DM 患者糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗更顯著有關(guān)［3］。而Hs-CRP 升高推測為T2DM 患者糖脂毒性驅(qū)動脂肪細胞因子如TNF-α介導(dǎo)的IL-6 表達增加有關(guān)，IL-6 誘導(dǎo)肝臟脂肪細胞產(chǎn)生和分泌大量Hs-CRP［12］。那么低硒能否作為T2DM 患者尤其EOT2DM 患者發(fā)病風(fēng)險的的預(yù)測因子之一呢？

本研究以血清Se 為檢驗變量，EOT2DM 為狀態(tài)變量，得出ROC 曲線（AUC）為0.907，計算最大約登指數(shù)為0.494，所對應(yīng)血清Se 臨界值為100.15μg/L，其敏感度和特異度分別為82.7%和66.7%，因此建議以血清Se作為預(yù)測EOT2DM 發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測因子之一，靈敏性及特異性較好，且血清Se 低于100.15μg/L 患EOT2DM風(fēng)險較高。而以LOT2DM 為狀態(tài)變量作出的ROC 曲線顯示曲線下面積0.657，預(yù)測價值不高。大部分文獻提示低硒水平易致糖尿病發(fā)生，但有文獻報道血清Se與T2DM 之間可能存在U 型非線性劑量-效應(yīng)關(guān)系，血清硒低或高于基線水平均可為T2DM 的危險因素［13］。因此為了安全起見，本研究擬在Se 低于100.15ug/L 的EOT2DM 人群中補充中劑量硒酵母片100ug/d，12 周后觀察糖脂代謝、胰島素抵抗及氧化應(yīng)激等變化。

本結(jié)果顯示，與治療前對比，EOT2DM-1 組、EOT2DM-2 組治療3 月后BS、TG、TC、LDL-C、Hs-CRP均下降，下降幅度EOT2DM-1 組＞EOT2DM-2 組，與EOT2DM-2 組的普通降糖治療對比，EOT2DM-1 組補硒后血Se 水平升高，HOMA-IR 和Hs-CRP 值下降顯著，充分說明補充硒元素可改善糖脂代謝、減輕胰島素抵抗、胰島素分泌減少［14］，本研究與該結(jié)論一致。且硒能抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)錄因子NF-kB 介導(dǎo)，調(diào)節(jié)IL-1、IL-6 等炎癥細胞因子以防止過度炎癥，減少肝細胞合成和分泌Hs-CRP，從而減輕氧化應(yīng)激［5］，因此Hs-CRP值的降低可作為評估糖尿病患者氧化應(yīng)激狀況改善的指標之一。

綜上所述，對于有糖尿病家族史、超重及肥胖的青中年男性及已確診為EOT2DM 患者可以積極監(jiān)測血清Se，以期早期診斷及時干預(yù)。血清Se 作為EOT2DM患者發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測因子之一值得推廣，對較低硒的EOT2DM 患者可以考慮予以中小劑量硒酵母片干預(yù)，對改善糖脂代謝、減輕胰島素抵抗和氧化應(yīng)激有益。硒酵母片經(jīng)濟實惠，作為微量元素補充劑，患者依從性高。

本研究亦存在一些不足，樣本量較少，研究時間較短等，故今后需要在研究中進一步擴大樣本量及適當延長研究及隨訪時限。而有關(guān)于正常血Se 水平的EOT2DM 患者和低硒的LOT2DM 補硒效果如何，有待進一步開展前瞻性研究。