王妙維，李波，屈云

(四川大學(xué)華西醫(yī)院a.康復(fù)醫(yī)學(xué)中心，b.耳鼻咽喉頭頸外科，成都 610041)

甲狀腺惡性腫瘤是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤性疾病，我國目前甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。據(jù)2013年中國腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國甲狀腺癌的發(fā)病率約為4.12/10萬，病死率約為0.34/10萬[1]。甲狀腺惡性腫瘤的早期診斷、局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響疾病預(yù)后的重要因素。改進(jìn)現(xiàn)有檢查方法以能早期發(fā)現(xiàn)病灶是臨床醫(yī)務(wù)工作者提高疾病診療效果的重要環(huán)節(jié)。影像學(xué)檢查是評(píng)估甲狀腺腫瘤的重要手段。目前常見影像學(xué)檢查包括超聲、X線、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等，但上述傳統(tǒng)檢查通常依賴于腫瘤的解剖學(xué)改變，具有一定的滯后性。

分子影像學(xué)是運(yùn)用影像學(xué)手段顯示組織水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平變化，對(duì)其生物學(xué)行為在影像方面進(jìn)行定性和定量研究的科學(xué)[2]。分子影像學(xué)作為新興的分子生物學(xué)與影像醫(yī)學(xué)的交叉學(xué)科，可對(duì)人類和其他生命系統(tǒng)中分子和細(xì)胞水平上的生物事件進(jìn)行可視化、表征和測量的過程。分子成像通常包括二維或三維成像以及隨時(shí)間的定量。分子成像技術(shù)包括核醫(yī)學(xué)、正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomog-raphy，PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像、磁共振光譜、光學(xué)成像和超聲波，其原理主要是通過特殊的顯影劑或構(gòu)建特殊的分子探針在細(xì)胞和分子水平檢測出異常，即在疾病尚無解剖學(xué)改變的時(shí)候檢出異常，進(jìn)而達(dá)到早期診斷的目的。同時(shí)，分子成像技術(shù)還可在探索甲狀腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、評(píng)價(jià)藥物效果方面起到廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)對(duì)分子影像學(xué)在甲狀腺惡性腫瘤的應(yīng)用予以綜述。

1 PET/CT在甲狀腺腫瘤中的應(yīng)用

PET/CT是一種將PET與CT結(jié)合起來的功能性分子影像學(xué)顯像技術(shù)，目前臨床運(yùn)用成熟，敏感度高，既能夠反映細(xì)胞內(nèi)分子水平的改變，即可能存在腫瘤的代謝活躍區(qū)，又能進(jìn)行傳統(tǒng)的CT定位。相對(duì)于18F-胸腺嘧啶、18F-雌二醇等通過核苷酸及氨基酸水平評(píng)價(jià)組織代謝情況的顯像劑，18F-氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose，F(xiàn)DG)是最常使用的顯像劑,其原理是利用腫瘤組織對(duì)18F的攝取判斷腫瘤組織的生長代謝情況，顯像劑通過將可被PET探測的放射性同位素——18F標(biāo)記在葡萄糖類似物上，通過PET/CT顯影技術(shù)準(zhǔn)確進(jìn)行18F-FDG定位，從而精確定位腫瘤及轉(zhuǎn)移灶[3]。

由于游離脂肪酸是甲狀腺功能的主要能量來源，因此正常甲狀腺通常不攝取FDG。而甲狀腺彌漫性攝取FDG往往提示甲狀腺炎。與彌漫性攝取相比，甲狀腺局灶性攝取FDG占惡性腫瘤的30%以上[4]。未分化的甲狀腺腫瘤往往很難集中放射性碘，但其對(duì)FDG的攝取卻顯著高于正常。因此，F(xiàn)DG PET/CT在放射性碘陰性患者中特別有用(盡管懷疑有復(fù)發(fā)性疾病)，并且不僅對(duì)于已知或懷疑有侵襲性疾病的患者有益，也有助于評(píng)價(jià)分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療效果[5-6]，而FDG PET/CT可以幫助確定上述患者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的部位。因此，F(xiàn)DG高攝取是甲狀腺腫瘤患者預(yù)后不良的征象之一，提示其與高侵襲性的腫瘤相關(guān)[7]。此外，甲狀腺癌是以疾病多態(tài)性和多種組織類型的變化為特征的腫瘤。因此，最初診斷為分化型甲狀腺癌的患者也應(yīng)常規(guī)考慮FDG PET/CT[8]。目前認(rèn)為，在甲狀腺球蛋白升高，而131I全身顯像陰性的分化型甲狀腺癌患者，18F-FDG可很好地評(píng)估復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。但大部分甲狀腺髓樣癌患者表現(xiàn)為18F-FDG假陰性。顯像劑18F-L-6-氟-3,4-二羥基苯丙氨酸可早期發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在血清降鈣素升高時(shí)，其檢出水平較18F-FDG更高[9-10]。

如前所述，PET/CT具有早期診斷與監(jiān)測甲狀腺惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢(shì)，但亦存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在偽影、假陽性、假陰性[11]。偽影包括呼吸偽影、金屬偽影、截?cái)鄠斡暗?。假陽性與示蹤劑的選擇相關(guān)，不同種類的示蹤劑代謝途徑不同，同一腫瘤對(duì)于不同示蹤劑的攝取也不盡相同，且非特異性示蹤劑可能存在生理性攝取的干擾[11]。假陰性多由腫瘤本身所致，如低度惡性及微小病灶代謝不明顯等[11]。此外，PET/CT用于全身檢查時(shí)，患者處于高劑量輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)中[11]。同時(shí)，PET/CT檢查價(jià)格昂貴，不適合作為普查項(xiàng)目。

2 MRI分子影像學(xué)在甲狀腺腫瘤中的應(yīng)用

MRI分子成像技術(shù)通過特異性分子探針，以體內(nèi)特異性供體或受體為靶點(diǎn)，定量、定性研究腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展，已在肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腦膠質(zhì)瘤和卵巢癌的早期診斷中發(fā)揮重要作用[12]。有研究使用大分子MRI對(duì)比劑G6D-(1B4M-Gd)256，通過MRI動(dòng)態(tài)灌注增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)侵襲性腫瘤外圍血管生成擬態(tài)的強(qiáng)化速度和信號(hào)強(qiáng)度均明顯高于非侵襲性腫瘤[13]。在常規(guī)的MRI檢查顯像中，甲狀腺與周圍軟組織的信號(hào)并沒有特異性差別。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像以及磁共振波譜成像是兩種新型的無創(chuàng)檢查方法，目前尚未在甲狀腺疾病診治中常規(guī)應(yīng)用，其適用范圍擴(kuò)大的相關(guān)研究正在進(jìn)行中。彌散系數(shù)是磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像中一項(xiàng)重要的觀測指標(biāo)。由于惡性腫瘤細(xì)胞連接更加致密，細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的比例升高導(dǎo)致組織內(nèi)水分子的彌散受限，彌散系數(shù)降低。初步研究表明，彌散系數(shù)值具有鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的能力，即惡性結(jié)節(jié)彌散系數(shù)值低于良性結(jié)節(jié)，且存在周圍組織浸潤的甲狀腺乳頭狀癌的彌散系數(shù)值低于無組織浸潤的病變[14-15]。磁共振波譜成像的檢查過程復(fù)雜，運(yùn)用相對(duì)更少。磁共振波譜成像可以直接測定人體組織內(nèi)代謝物或化合物的濃度，并通過MRI的不同數(shù)值波譜的差異反映組織細(xì)胞的代謝水平。有研究表明，甲狀腺結(jié)節(jié)中的惡性病灶與膽堿峰的存在有高度相關(guān)性，其靈敏度達(dá)100%，特異度為88.88%[16]。

此外，不同顯影介質(zhì)也為MRI分子影像學(xué)提供了新的思路。目前，包括超微型超順磁性氧化鐵顆粒、釓噴替酸葡甲胺、納米碳管、磁性脂質(zhì)體等作為MRI分子顯像的顯影介導(dǎo)劑。超微型超順磁性氧化鐵顆粒是一種新型的順磁性對(duì)比劑，直徑小于50 μm的顆粒，該顆粒容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)靶向識(shí)別并且攝取。相對(duì)于正常淋巴結(jié)，存在腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)被破壞，表現(xiàn)為超微型超順磁性氧化鐵顆粒攝取減少[17]。因此，對(duì)于增強(qiáng)MRI上表現(xiàn)為增強(qiáng)前后T2WI信號(hào)下降不明顯或部分下降的患者可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

MRI分子成像技術(shù)普及應(yīng)用的方向在于發(fā)現(xiàn)精確、適宜的靶點(diǎn)，研制特異度、靈敏度高的探針，并降低其毒性，以期早期診斷腫瘤、避免發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移。

3 超聲分子影像學(xué)

頸部解剖結(jié)構(gòu)表淺，大多數(shù)甲狀腺占位選擇超聲檢查[18]。超聲檢查有助于結(jié)節(jié)與囊腫的鑒別診斷，但不能區(qū)分良、惡性結(jié)節(jié)。通常使用頻率在75～150 Hz的高分辨率線性陣列傳感器。若超聲顯示實(shí)性回聲結(jié)構(gòu)、低回聲、細(xì)小鈣化和邊界不清等特征，則高度懷疑惡性腫瘤。超聲檢查的靈敏度很高，但特異度只有58.5%[19-20]。與其他分子影像學(xué)診斷手段相比，超聲分子影像學(xué)屬于新興技術(shù)，目前主要運(yùn)用于小動(dòng)物模型，臨床運(yùn)用尚需時(shí)間，其原理是首先構(gòu)建含有超聲顯影劑的特異性抗體探針，并以此靶向造影劑為介導(dǎo)，運(yùn)用超聲成像技術(shù)，對(duì)生物體進(jìn)行細(xì)胞和分子水平上的定性以及定量研究。有研究顯示，對(duì)于甲狀腺髓樣癌的診斷，特異性探針68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奧曲肽能更有效地檢出病灶[21]。結(jié)合原有超聲平臺(tái)快速、便捷、敏感以及副作用小的特點(diǎn)，超聲分子影像學(xué)有望在甲狀腺癌及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷中起重要作用。通過將在腫瘤發(fā)生以及代謝中起致癌作用的含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體結(jié)合到納米顆粒表面，制備甲狀腺癌超聲分子影像的靶向探針，并分析該靶向探針的敏感性發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶2的信號(hào)強(qiáng)度明顯強(qiáng)于正常甲狀腺組織[22]。上述研究均提示超聲分子影像學(xué)在甲狀腺惡性腫瘤診療方面的可能性以及前景，但構(gòu)建安全、有效、特異性高的超聲造影劑以及對(duì)于造影劑回聲信號(hào)的定量分析仍較困難。

4 光學(xué)分子影像學(xué)

光學(xué)分子影像學(xué)主要包括熒光成像技術(shù)和生物發(fā)光成像技術(shù)。熒光成像技術(shù)需要首先構(gòu)建熒光標(biāo)記的分子探針，由探針與靶分子特異性結(jié)合，通過光學(xué)影像學(xué)相關(guān)設(shè)備(如光學(xué)相干層析成像OCT、彌散光成像DOT等)得到顯影圖像。Hino等[23]通過構(gòu)建靶向GGT的熒光探針gGlu-HMRG，利用藍(lán)色激發(fā)光拍攝白光圖像和熒光圖像。采用蘇木精-伊紅染色評(píng)價(jià)熒光區(qū)與腫瘤的一致性，并通過免疫組織化學(xué)檢測GGT的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用gGlu-HMRG后，所有甲狀腺乳頭狀癌樣本均顯示熒光，而每個(gè)樣本對(duì)應(yīng)的正常切片均未顯示熒光。蘇木精-伊紅染色顯示，每個(gè)熒光區(qū)對(duì)應(yīng)于一個(gè)癌區(qū)，且該結(jié)論已經(jīng)被免疫組織化學(xué)證實(shí)[23]。李鉆芳等[24]對(duì)甲狀腺乳頭狀癌組織進(jìn)行自體雙光子激發(fā)熒光和二次諧波成像發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌組織為大量實(shí)質(zhì)性癌細(xì)胞團(tuán)結(jié)構(gòu)，與正常離體甲狀腺組織明顯不同，雙光子熒光成像技術(shù)可在微觀結(jié)構(gòu)上分辨正常甲狀腺組織及甲狀腺乳頭狀癌組織的形態(tài)學(xué)差異，提示該技術(shù)有望對(duì)甲狀腺疾病進(jìn)行微創(chuàng)且快速的診斷。生物發(fā)光成像技術(shù)，即轉(zhuǎn)染熒光素酶基因入細(xì)胞，通過注射熒光素進(jìn)行催化反應(yīng)產(chǎn)生光子，再通過儀器記錄成像，該技術(shù)可在術(shù)中對(duì)腫瘤及淋巴結(jié)進(jìn)行實(shí)時(shí)成像，為確定手術(shù)范圍提供了精確參考[25]。生物發(fā)光成像技術(shù)在肺部轉(zhuǎn)移瘤、缺血性腦損傷等的診斷和治療中有較好的應(yīng)用[26-27]。有研究顯示，熒光成像技術(shù)對(duì)身體淺表部位腫瘤更敏感，而生物發(fā)光成像技術(shù)更適用于深部組織或轉(zhuǎn)移性腫瘤[28]。生物發(fā)光成像技術(shù)不需要外源激發(fā)光，與熒光成像技術(shù)相比，生物發(fā)光成像技術(shù)的靈敏度更高，目前熒光成像技術(shù)的臨床應(yīng)用存在一定局限性，熒光劑量、注射方法及成像尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

5 分子核顯像

在所有的分子影像學(xué)方法中，分子核醫(yī)學(xué)在甲狀腺癌的診斷和治療方面均取得迅速進(jìn)展。核素顯像可根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)對(duì)于放射性碘攝取和有機(jī)化能力將甲狀腺結(jié)節(jié)分為熱結(jié)節(jié)、溫結(jié)節(jié)、涼結(jié)節(jié)和冷結(jié)節(jié)，冷結(jié)節(jié)是甲狀腺癌的主要部分，正常甲狀腺組織則表現(xiàn)為熱結(jié)節(jié)[29]。分子核顯像尤其能在細(xì)胞和分子水平上半定量或定量地顯示甲狀腺癌特異性分子的變化[30]。此外，多模核成像對(duì)于設(shè)計(jì)基于病灶的多發(fā)異質(zhì)性轉(zhuǎn)移病灶患者的多模治療策略至關(guān)重要，包括術(shù)前手術(shù)范圍的確定，決定患者術(shù)后是否需要接受131I治療或外放療以及是否需要進(jìn)一步行18F-FDG顯像檢查[31]。放射性碘(如131I、123I、124I)可作為放射性碘主動(dòng)攝取功能的顯像劑，通過核顯像對(duì)攝碘病灶的精確定位和定性，進(jìn)而更準(zhǔn)確地對(duì)腫瘤的診斷評(píng)估以及治療前劑量測定提供幫助。Kohlfuerst等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在33例頸部腫瘤患者中，36.4%(12例)頸部局限性病變患者的N分期因131I單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像/CT改變，而其中24.2%(8例)患者的治療方式發(fā)生改變；在19例頸部腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中，21.1%(4例)患者的M分期因單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像/CT而發(fā)生改變，其中約半數(shù)患者的治療方式因此改變。放射性碘伽瑪攝像能準(zhǔn)確定位甲狀腺全切除術(shù)后分化型甲狀腺癌患者的病理攝取部位，如轉(zhuǎn)移灶或殘留甲狀腺，由于上述病灶易通過碘化鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)捕獲循環(huán)碘[30]。當(dāng)使用99Tcm或123I進(jìn)行放射性核素顯像時(shí)，顯示兩種示蹤劑攝取增加的結(jié)節(jié)幾乎均為非惡性，特別是促甲狀腺激素處于低水平時(shí)[32-33]。全身放射性碘掃描有助于甲狀腺癌的分期和復(fù)發(fā)。在131I治療劑量后，超過6個(gè)月的任何放射性碘殘留攝取均提示可能存在殘留或復(fù)發(fā)性疾病[34-36]。201Tl已用于檢測分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)血清甲狀腺球蛋白水平升高，陰性放射性碘掃描結(jié)果。甲狀腺的良性組織及惡性腫瘤組織中均含有201Tl，但良性病變顯示的示蹤劑流出更快[37-38]。放射標(biāo)記的抗癌胚抗原單克隆抗體也被用于甲狀腺髓樣癌，其靈敏度高于75%[39]。

6 小 結(jié)

與傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查包括超聲、X線、CT、MRI等相比，分子影像學(xué)在成像方面更獨(dú)特且特異的優(yōu)點(diǎn)，但在安全性、聲-光融合、可利用度以及延展性方面存在不足。與腫瘤診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”病理活檢相比，分子影像學(xué)檢查具有無創(chuàng)、便捷的特點(diǎn)，不需要等待腫瘤組織生長至一定大小后才能進(jìn)行局部穿刺，可滿足早期診斷的需要，且無需對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因檢測，即可觀察甲狀腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸。未來，分子影像學(xué)將為甲狀腺惡性腫瘤的診療帶來革命性的改變，不僅可為甲狀腺惡性腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)提供預(yù)警，還能對(duì)患者治療方案的選擇、隨訪、復(fù)發(fā)病灶的早期發(fā)現(xiàn)提供精確的指導(dǎo)。