高 娟, 王 霞, 夏亞芳, 華彩鳳

(江蘇省江陰市中醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 江蘇 江陰, 214400)

宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(SIL)發(fā)展為宮頸癌需較長時(shí)間，早期診斷、治療尤為重要。CO2激光是既往治療低級(jí)別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)的常用方法，可有效抑制腫瘤生長，但難以控制治療深度，可能會(huì)留有瘢痕，同時(shí)有一定的復(fù)發(fā)率[1]。作為一種藥械聯(lián)用技術(shù)，光動(dòng)力療法(PDT)包括給藥和照光2個(gè)步驟，可產(chǎn)生能量介導(dǎo)，選擇性地殺傷細(xì)胞，使靶細(xì)胞凋亡、壞死[2]。血清低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-6(LRP-6)屬于一種內(nèi)吞性受體，對(duì)腫瘤的發(fā)展有調(diào)控作用，與SIL的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3]。作為細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中含量最多的多聚糖，透明質(zhì)酸(HA)可維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)組織抗壓強(qiáng)度。研究[4]指出，透明質(zhì)酸水平較高會(huì)促進(jìn)炎癥發(fā)生及癌癥發(fā)展，在評(píng)估SIL的發(fā)生和發(fā)展中具有一定價(jià)值。因此檢測(cè)上述指標(biāo)可評(píng)估LSIL患者病情。報(bào)道[5]指出，采用PDT能夠使LSIL患者獲益, 但目前國內(nèi)外研究?jī)H局限于SIL患者，而尚缺乏對(duì)LSIL患者的針對(duì)性研究。本研究重點(diǎn)觀察PDT對(duì)LSIL患者血清LRP-6、HA表達(dá)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究方案經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。本研究納入2019年1月—2020年1月醫(yī)院收治的90例LSIL患者，全部患者及家屬對(duì)研究知情且簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中LSIL診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 病變存在時(shí)間>2年者; ③ 高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)持續(xù)陽性者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并生殖系統(tǒng)感染和心腦血管疾病的患者; ② 妊娠期或哺乳期婦女; ③ 合并急性生殖道炎癥及淋病或非淋菌性尿道炎患者。將90例LSIL患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組45例。2組年齡、病程、婚姻狀況、生育狀況資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可對(duì)比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

對(duì)照組采用CO2激光治療，觀察組采用PDT治療，2組均每月治療1次，共治療3個(gè)月。CO2激光治療: 患者月經(jīng)干凈后3～7 d取膀胱結(jié)石位，采用北京光電研究所JZ30GZ CO2激光治療儀，采用5%醋酸染色明確病變范圍，于病變外緣2 mm處進(jìn)行燒灼，先從宮頸下唇外緣開始，由外向內(nèi)順時(shí)針方向分層次燒灼，照射距離病變組織3～5 cm, 光斑直徑0.2～0.4 mm, 激光末端功率10 W。PDT治療: 患者月經(jīng)干凈后3～7d取膀胱截石位，常規(guī)消毒后，使用擴(kuò)張器將陰道擴(kuò)開，陰道鏡下采用5%醋酸和5%復(fù)方碘溶液對(duì)病變處標(biāo)識(shí)，將5-氨基酮戊酸用溫敏凝膠溶解配制成20%溶液，用棉球片充分浸潤溶液，敷于宮頸管內(nèi)和宮頸表面，在卷起的無菌紗布外包裹避孕套，并填塞于陰道，使用一次性無菌貼膜封住外陰, 3～4 h后將所有填塞物、藥棉片取出。采用上海涵飛醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的LED-IB型光動(dòng)力治療儀和半導(dǎo)體激光PCT治療儀分別照射患者的宮頸管、陰道及宮頸組織，用波長為635 nm的紅光照射，能量密度為100 J/cm2, 照射30 min。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

① 臨床療效: 治療3個(gè)月時(shí)，參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)估2組治療效果。顯效: 宮頸光滑，未發(fā)現(xiàn)病變, HR-HPV轉(zhuǎn)陰，臨床癥狀消失或明顯減輕; 有效: 病變范圍縮小，臨床癥狀有所減輕; 無效: 病變依然存在，臨床癥狀無變化。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。② 血清LRP-6、HA水平: 取患者治療前、治療結(jié)束時(shí)月經(jīng)干凈后的3～7 d空腹靜脈血3 mL, 室溫自然凝固10～20 min, 3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min后收集上層血清，保存待測(cè)。采用人LRR-6試劑盒(上海信帆生物科技有限公司)測(cè)定LRR-6水平，采用ELISA試劑盒(江蘇菲亞生物科技有限公司)以雙抗體夾心法測(cè)定HA水平。③ 不良反應(yīng): 統(tǒng)計(jì)2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括陰道灼熱(患者主述判斷)、陰道出血(除正常月經(jīng)以外的生殖系統(tǒng)出血)、陰道分泌物增多(患者主述判斷)、白帶異常(陰道鏡下檢查有少量陰道桿菌、大量膿細(xì)胞與雜菌)。④ 復(fù)發(fā): 治療后隨訪6個(gè)月，經(jīng)陰道鏡下宮頸多點(diǎn)活檢或?qū)m頸管搔刮病理檢查證實(shí)存在任何程度SIL或?qū)m頸癌即判定為復(fù)發(fā)，統(tǒng)計(jì)2組復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組治療3個(gè)月時(shí)整體治療效果優(yōu)于對(duì)照組，且治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較[n(%)]

2.2 2組血清LRP-6、HA水平比較

治療前, 2組血清LRP-6、HA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療結(jié)束時(shí), 2組血清LRP-6、HA水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清LRP-6、HA水平比較 ng/mL

2.3 2組不良反應(yīng)比較

2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.4 2組復(fù)發(fā)情況比較

治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月，觀察組41例治療有效患者中復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為4.88%(2/41); 對(duì)照組32例治療有效患者中復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為18.75%(6/32); 觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.265,P=0.132)。

3 討 論

SIL是宮頸癌形成的癌前過程，早期有效干預(yù)可顯著降低宮頸癌的發(fā)生率。CO2激光是LSIL治療的有效方法，主要通過熱效應(yīng)汽化和炭化病變組織，宮頸鱗狀上皮再生，但因治療深度難以控制，治療后仍有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8]。

PTD是一種無創(chuàng)、高選擇性的治療方法，通過能量介導(dǎo)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行選擇性殺傷，促進(jìn)靶細(xì)胞凋亡和壞死，因LSIL病變組織局限于宮頸上皮，這部分組織的厚度為2～3 mm, 符合PDT治療所用635 nm激光波段的有效作用深度[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，說明LSIL患者采用PDT治療效果較好，原因?yàn)镻DT療法主要通過使用過量5-氨基酮戊酸為光敏劑，以被機(jī)體增殖較快的組織或腫瘤吸收，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有光敏活性的原卟啉，經(jīng)波長635 nm紅光照射后發(fā)生光動(dòng)力反應(yīng)，繼而殺傷細(xì)胞，使細(xì)胞受損直至凋亡，從而有效治療LSIL[10-11]。

LRP-6是一種細(xì)胞表面蛋白，可與多種結(jié)構(gòu)及功能的配體相互作用，通過與Wnt-11信號(hào)通路與跨膜的非Frizzled受體結(jié)合，啟動(dòng)非經(jīng)典或經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路，具有調(diào)控腫瘤發(fā)展的作用，也可作為LSIL發(fā)生和發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究[12]指出，宮頸上皮內(nèi)瘤變患者經(jīng)過有效治療后，血清LRP-6顯著降低。腫瘤組織可分泌HA用于提高細(xì)胞抗損傷能力和自我修復(fù)能力，維持瘤體生長的有利環(huán)境，過量的HA會(huì)促進(jìn)癌癥發(fā)展及導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，而LSIL為宮頸癌前病變, HA過表達(dá)是導(dǎo)致LSIL發(fā)展為宮頸癌的重要原因[13]。因此測(cè)定上述指標(biāo)可評(píng)估LSIL的治療效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療結(jié)束時(shí)血清LRP-6、HA水平低于對(duì)照組，說明PDT治療可有效調(diào)節(jié)LSIL患者的血清LRP-6、HA水平，原因可能為PDT療法可產(chǎn)生單線態(tài)氧和氧化自由基，導(dǎo)細(xì)胞的凋亡、壞死，繼而抑制血清LRP-6、HA水平的表達(dá)[14]。此外，2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明LSIL患者采用PDT療法與CO2激光治療的安全性相當(dāng)。但因PDT療法具有明顯的組織選擇性，可選擇性殺傷增殖較快的病變組織，不會(huì)對(duì)沒有吸收光敏劑的正常組織造成光敏性及光動(dòng)力損傷，即便治療期間有不良反應(yīng)發(fā)生，多數(shù)患者均可自愈[15-16]。此外，觀察組復(fù)發(fā)率略低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明PDT在降低LSIL復(fù)發(fā)方面短期效果并不十分理想，但對(duì)于減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)是否有益尚不清楚，仍需未來延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步觀察明確。