趙 靜 陳大偉 萬 辛

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)自2019年12月出現(xiàn)以來，不僅席卷了全國，而且在全球幾乎所有國家及地區(qū)迅速蔓延。截止2021年8月29日，全球累計(jì)感染患者超2.1億人，累計(jì)死亡患者超450萬人。COVID-19除了引起肺部損傷，還會(huì)損傷其他肺外臟器(如心臟、腎臟、眼等)，其中腎臟是最常受累的肺外器官之一。而且COVID-19合并急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是患者預(yù)后不良的主要原因之一。因此，本文就COVID-19合并AKI的發(fā)病情況、危險(xiǎn)因素、病理學(xué)表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后作一綜述，以期對臨床及基礎(chǔ)研究有所幫助。

1 AKI在COVID-19患者中的發(fā)病情況

AKI是COVID-19住院患者的常見并發(fā)癥。全球COVID-19合并AKI的發(fā)病率為0.5%～80%，重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)中AKI的發(fā)病率為6%～80%。在中國，受樣本量及納入人群疾病嚴(yán)重程度不同等因素的影響，中國COVID-19合并AKI的發(fā)生率為0.5%～27%，ICU患者合并AKI的發(fā)生率為6%～43%。而在國外，COVID-19合并AKI的發(fā)病率相對偏高。在美國，COVID-19患者的AKI的發(fā)病率為5.8%～56.9%，ICU患者中AKI的發(fā)病率則高達(dá)78%。在意大利，AKI的發(fā)病率為17.9%～72.7%。造成國內(nèi)外發(fā)病率差異的可能原因是，與中國相比，這些歐美國家只有病情較重的患者才會(huì)入院治療。因此，在COVID-19患者的診治過程中應(yīng)當(dāng)警惕AKI的發(fā)生。

2 AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素

COVID-19合并AKI的危險(xiǎn)因素主要包含以下幾方面：

2.1 年齡 新冠肺炎合并AKI組的平均年齡明顯高于非AKI組，這可能與老年人往往伴隨更多基礎(chǔ)疾病相關(guān)，如高血壓病、糖尿病、心血管疾病等。

2.2 性別 AKI組男性占比顯著高于非AKI組，男性發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)是女性的1.02～2.73倍。

2.3 合并基礎(chǔ)疾病 ①慢性腎臟?。篊OVID-19患者AKI組和非AKI組相比，存在慢性腎臟病病史的患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)是無慢性腎臟病患者的42.2倍。②糖尿?。夯加刑悄虿〉腃OVID-19患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加了76%。③高血壓?。杭韧懈哐獕翰〉腃OVID-19患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加了25%。

2.4 機(jī)械通氣和血管活性藥物的使用 機(jī)械通氣和血管活性藥物的使用使COVID-19患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，使用機(jī)械通氣的患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)是未使用機(jī)械通氣患者的10.7倍，使用血管活性藥物的患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)是未使用患者的4.53倍。

2.5 其他 COVID-19患者合并AKI還與種族、肥胖相關(guān)。肥胖患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)比非肥胖患者增加了11%，黑人患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)較其他種族患者增加了23%。

3 COVID-19合并AKI的腎臟病理學(xué)表現(xiàn)

COVID-19合并AKI的患者表現(xiàn)出不同的腎臟病理類型，目前相關(guān)的病理研究多來自病例報(bào)道，主要包括急性腎小管損傷、急性間質(zhì)性腎炎、腎小球病變及血栓性微血管病變。

3.1 急性腎小管損傷 COVID-19患者合并AKI最常見的腎臟病理表現(xiàn)是急性腎小管損傷。光鏡下腎臟的病理學(xué)表現(xiàn)主要是急性腎小管損傷和內(nèi)皮損傷，包括近端小管刷狀緣消失、小管上皮細(xì)胞空泡變性和管腔擴(kuò)張伴細(xì)胞碎片。腎小管損傷的原因有很多，可能與患者發(fā)生膿毒血癥相關(guān)，部分重癥監(jiān)護(hù)室的患者可能與用藥較多及腎臟缺血相關(guān)。

3.2 急性間質(zhì)性腎炎 部分COVID-19患者合并AKI的腎臟病理表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎(acute interstitial nephritis, AIN)，AIN的發(fā)生與間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤有關(guān)。研究顯示，腎小管間質(zhì)中CD68巨噬細(xì)胞是最主要的炎癥細(xì)胞，而CD4T淋巴細(xì)胞和CD56自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)則相對較少，還伴有不同程度的纖維化。

3.3 腎小球病變 COVID-19患者腎小球病變中最具有特征性的類型是塌陷型腎小球病變，表現(xiàn)為足細(xì)胞增生腫脹，細(xì)胞內(nèi)見顯著的嗜酸性蛋白滴，電鏡下可見足細(xì)胞微絨毛化。塌陷型腎小球病變似乎與具有高危APLO1基因型(G1/G1、G1/G2或G2/G2)的非洲裔特異性相關(guān)。除了塌陷型腎小球病變，其他腎小球病變也有報(bào)道，如抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎、抗腎小球基底膜病、膜性腎病以及微小病變型腎病。COVID-19患者腎小球病變的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是因?yàn)檫@些患者本身有腎小球病變傾向，新冠肺炎病毒感染以及由此引發(fā)的炎癥反應(yīng)則是“二次打擊”，從而造成腎臟損傷。

3.4 血栓性微血管病變 Tang等研究顯示，在COVID-19患者的腎活檢中發(fā)現(xiàn)腎皮質(zhì)彌漫性壞死和廣泛的腎小球微血栓。COVID-19相關(guān)的凝血障礙已被廣泛報(bào)道，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)引起的彌漫性血管內(nèi)凝血可能是發(fā)生血栓性微血管病變的機(jī)制。

4 COVID-19合并AKI的發(fā)生機(jī)制

4.1 病毒的直接攻擊 新型冠狀病毒(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)與SARS冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)具有類似的受體結(jié)構(gòu)，均為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2),而且2種病毒都是通過病毒表面的S蛋白與宿主細(xì)胞中的ACE2結(jié)合，從而造成靶器官的損傷。人體組織RNA測序顯示，ACE2在腎臟的表達(dá)幾乎是肺組織的100倍，且在近端小管表達(dá)較多，腎小球表達(dá)較少，相比SRAS-CoV病毒，SARS-CoV-2與受體蛋白ACE2的親和力高10～20倍，這可能是COVID-19較嚴(yán)重急性呼吸綜合征更容易發(fā)生腎損傷的原因。Diao等報(bào)道了6例新冠肺炎死亡患者的尸檢結(jié)果，腎組織HE染色主要表現(xiàn)為急性腎小管壞死，病毒殼核蛋白抗原在這6例患者的腎臟組織中均成陽性。Su等也報(bào)道了中國26例新冠肺炎死亡患者的腎臟病變，電鏡下，在近端小管上皮細(xì)胞胞漿及足細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒。在免疫熒光染色下，有3例近端小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)中SARS-CoV呈陽性。在中國，有學(xué)者在患者的尿液中分離出SARS-CoV-2病毒，病毒可能入侵泌尿系統(tǒng)，并從腎小球?yàn)V過進(jìn)入尿液。總之，這些研究都證實(shí)了SARS-CoV-2可以直接攻擊腎臟并造成腎臟損傷。

4.2 ACE2的表達(dá)下調(diào) 研究表明，冠狀病毒感染會(huì)導(dǎo)致ACE2的表達(dá)下調(diào)。ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(rennin angiotensin system, RAS)的重要組成部分。RAS有2條調(diào)節(jié)軸：ACE-AngⅡ-AT1R調(diào)節(jié)軸和ACE2-Ang1-7-MasR反調(diào)節(jié)軸，經(jīng)典的RAS涉及血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ, AngⅠ)向Ang Ⅱ的轉(zhuǎn)化和AngⅡ與血管緊張素-1受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1R)的結(jié)合，該條通路的主要作用是介導(dǎo)血管收縮、氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化。RAS新通路(ACE2-Ang 1-7-MasR 反調(diào)節(jié)軸)中的Ang 1-7在腎臟中起到舒張血管、抗纖維化、抗增生和抗炎的作用。ACE2表達(dá)下調(diào)，減少了AngⅡ的水解，導(dǎo)致AngⅡ激活介導(dǎo)腎損傷，同時(shí)也削弱Ang 1-7的腎臟保護(hù)作用。

4.3 免疫介導(dǎo)損傷 SARS-CoV-2可損傷T淋巴細(xì)胞，破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)。COVID-19患者體內(nèi)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-12及干擾素α均明顯升高，提示細(xì)胞因子風(fēng)暴的存在。細(xì)胞因子風(fēng)暴中涉及的多種細(xì)胞因子都能與腎臟固有細(xì)胞相互作用，介導(dǎo)內(nèi)皮損傷、小管功能障礙，導(dǎo)致AKI的發(fā)生。

4.4 其他因素 ①很多COVID-19患者除了經(jīng)歷長時(shí)間的發(fā)熱、呼吸急促，還會(huì)出現(xiàn)胃腸道癥狀，如：惡心嘔吐、腹痛腹瀉等，從而導(dǎo)致低血容量，引起腎前性AKI。②新冠肺炎相關(guān)的巨噬細(xì)胞激活、細(xì)胞因子風(fēng)暴、補(bǔ)體激活等免疫反應(yīng)可導(dǎo)致組織因子的釋放和凝血因子的激活，從而容易出現(xiàn)高凝狀態(tài)。凝血功能的異常會(huì)導(dǎo)致微血管損傷，促進(jìn)皮質(zhì)壞死及腎小管損傷。③腎毒性藥物的使用，如抗生素、抗病毒藥物以及部分中藥，都可能引起藥物相關(guān)性AKI的發(fā)生。④過度的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、線粒體應(yīng)激等均可導(dǎo)致膿毒癥相關(guān)AKI的發(fā)生。⑤此外，橫紋肌溶解癥、嚴(yán)重的代謝性酸中毒和高鉀血癥也會(huì)加劇腎損傷，導(dǎo)致AKI的發(fā)生。

5 COVID-19合并AKI的治療

到目前為止，尚無特效藥治療COVID-19導(dǎo)致的AKI。對于COVID-19合并AKI的治療主要包括一般治療、抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素以及腎臟替代治療。

5.1 一般治療 ①密切監(jiān)測尿量及肌酐，早期發(fā)現(xiàn)腎功能的變化。②避免腎毒性藥物的使用，調(diào)整經(jīng)腎臟排泄藥物的劑量。③液體管理：COVID-19患者容易出現(xiàn)入量不足，不顯性失水增加，加重腎臟缺血，但是隨著腎損傷加重，容易導(dǎo)致容量負(fù)荷加重，所以要針對不同病情采用不同的液體管理策略。研究表明，在危重患者中使用平衡晶體液進(jìn)行初始容量擴(kuò)張可以降低AKI的風(fēng)險(xiǎn)，因此，輕癥患者早期補(bǔ)充液體推薦使用平衡晶體液。

5.2 抗病毒藥物 到目前為止，在臨床上已使用過的抗病毒藥物有多種，包括干擾素α、洛匹那韋、利巴韋林、瑞德西韋、氯喹等。雖然抗病毒藥物能改善部分患者的癥狀，但是也會(huì)導(dǎo)致不同程度的不良反應(yīng)。因此，在臨床工作中，還需要進(jìn)一步摸索，觀察劑量安全性及有效性，進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)并處理，避免因藥物引起的AKI。

5.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是臨床上應(yīng)用廣泛的藥物，具有強(qiáng)大而有效的抗炎和免疫抑制作用。在COVID-19重癥患者中可發(fā)生膿毒癥性AKI。在膿毒血癥相關(guān)AKI中，糖皮質(zhì)激素可改善近端腎小管缺血再灌注的損傷、降低氧化應(yīng)激和修復(fù)腎小管線粒體結(jié)構(gòu)從而抑制腎小管的凋亡。但是大劑量的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)抑制免疫反應(yīng)，延緩病毒的清除和增加繼發(fā)感染等情況。因此，在臨床工作中，應(yīng)充分掌握其適應(yīng)證和禁忌證，在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上短療程使用的同時(shí)，劑量應(yīng)結(jié)合病情特點(diǎn)，及時(shí)進(jìn)行療效評價(jià)，同時(shí)注意監(jiān)測不良反應(yīng)。

5.4 腎臟替代治療 眾所周知，腎臟替代治療是減輕體內(nèi)炎癥風(fēng)暴、清除毒素的重要方法。研究表明，COVID-19 患者會(huì)發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴和膿毒血癥。因此，COVID-19 患者可以通過連續(xù)性腎臟替代治療清除有害物質(zhì)，從而維持內(nèi)環(huán)境及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案試行第七版》建議，在重癥患者中發(fā)生高鉀血癥、酸中毒、肺水腫或水負(fù)荷過重以及多器官功能不全時(shí)可使用連續(xù)性腎臟替代治療，也可以選擇血液凈化清除炎癥因子阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而減輕炎癥反應(yīng)對機(jī)體的傷害。

6 預(yù)后

COVID-19患者合并AKI的住院期間病死率為8%～23%。在對COVID-19合并AKI的出院患者進(jìn)行隨訪中發(fā)現(xiàn)，AKI 1～3期的3 216例患者中，1 553例(48.3%)死亡，在接受透析的AKI患者中，病死率高達(dá)83.1%。此外，COVID-19合并AKI的患者中有5%～35%在住院期間需要腎臟替代治療。甚至部分患者在出院后仍需要繼續(xù)行腎臟替代治療。國外研究隨訪發(fā)現(xiàn)，AKI 1～3期患者中，25.9%患者在出院后仍需要腎臟替代治療，在AKI 3D期患者中，這一比例接近1/3。以上研究都證實(shí)了COVID-19合并AKI患者短期預(yù)后不佳。目前尚缺乏有關(guān)COVID-19合并AKI患者的遠(yuǎn)期預(yù)后報(bào)道，因此，需要臨床工作者對這些患者進(jìn)行長期隨訪，定期監(jiān)測腎功能。

COVID-19合并AKI的發(fā)病率和病死率較高，且與患者的不良預(yù)后有關(guān)。因此，深入研究COVID-19合并AKI的流行病學(xué)、病理學(xué)表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制，不斷優(yōu)化合并AKI患者的治療策略，對降低病死率及改善遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。