朱克然 周登余 王琍琍

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)除早產(chǎn)是其最主要的病因外，其他病因包括產(chǎn)前感染、機械通氣、宿主抗氧化防御能力下降、動脈導管未閉、產(chǎn)后感染等，但對于胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量兒的BPD病因研究較少。BPD會引起呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管炎、肺炎、喘息等呼吸道疾病，也可引起神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育落后、認知功能障礙；中重度BPD會加重腦白質(zhì)發(fā)育不良及腦干聽覺電位損傷。本研究回顧性分析2019年1月至2021年1月入住安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care unit,NICU)的胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量兒，通過分析圍產(chǎn)期因素以探討影響患兒BPD及其嚴重程度的高危因素，為減少BPD的發(fā)生、減輕BPD嚴重程度提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2021年1月于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院NICU住院的130例胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量兒，其中BPD 54例，非BPD76例。54例BPD患兒中，輕度BPD患兒43例，中重度BPD患兒11例(中度BPD 10例，重度BPD 1例)。其中男性75例，女性55例，出生體質(zhì)量為600～1 490 g，胎齡24周～31周。

診斷標準：BPD診斷標準按照第四版《實用新生兒科學》及早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良管理專家共識：對氧依賴，吸入氧濃度>21%，吸氧時間>28天。BPD嚴重程度參考文獻[5]的標準，即對于胎齡小于32周的早產(chǎn)兒，生后累計用氧28天，然后根據(jù)校正胎齡36周時對氧的需求：輕度，未用氧；中度：吸入氧濃度<30%；重度：吸入氧濃度≥30%，或需要正壓通氣及機械通氣。

納入標準：①于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院新生兒科NICU住院的胎齡<32周、出生體質(zhì)量<1 500 g的早產(chǎn)兒；②住院時間超過28天。排除標準：①合并先天性肺發(fā)育不良的患兒；②合并嚴重的先天性心臟病的患兒；③生后未滿28天死亡或放棄治療的患兒；④合并遺傳代謝性疾病、基因染色體疾病等。

1.2 方法 搜集符合納入標準新生兒的圍產(chǎn)期因素。孕母因素包括是否使用產(chǎn)前激素、生產(chǎn)方式、是否試管嬰兒、是否多胎、是否初產(chǎn)婦、產(chǎn)婦年齡，是否合并重度子癇前期、絨毛膜羊膜炎、陰道流液、羊水污染、產(chǎn)前發(fā)熱、胎膜早破(≥18 h)；新生兒因素包括胎齡、出生體質(zhì)量、Apgar評分、性別、首選通氣模式、機械通氣時間、無創(chuàng)通氣時間、是否使用INSURE技術、激素使用劑量、用氧時間、是否使用肺表面活性物質(zhì)、是否使用咖啡因、是否有動脈導管開放、是否新生兒敗血癥、新生兒肺炎。

2 結果

2.1 BPD組和nBPD組圍產(chǎn)期因素比較 兩組在胎齡、出生體質(zhì)量、Apgar 1分鐘和Apgar 5分鐘評分、首選通氣模式、機械通氣時間、是否采用INSURE技術、用氧時間、是否有動脈導管開放等方面比較，差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 BPD組及nBPD組圍產(chǎn)期因素比較

2.2 輕度BPD組和中重度BPD組圍產(chǎn)期因素比較 兩組在胎齡、Apgar 1分鐘和Apgar 5分鐘評分、機械通氣時間、用氧時間等方面比較，差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 輕度BPD組和中重度BPD組圍產(chǎn)期因素比較

續(xù)表2

2.3 影響患兒BPD及其嚴重程度危險因素的logistic回歸分析 將表1差異有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量[有無動脈導管開放(0=無，1=有)、初始機械通氣(0=無，1=有)、是否使用INSURE技術(0=無，1=有)]，胎齡、出生體質(zhì)量、Apgar 1分鐘和Apgar 5分鐘評分、機械通氣時間、用氧時間為連續(xù)變量，將有無支氣管肺發(fā)育不良作為因變量(0=無，1=有)進行l(wèi)ogistic回歸分析，結果顯示，胎齡小、機械通氣時間長、用氧時間長、未采用INSURE技術是患兒發(fā)生BPD的危險因素。見表3。

將表2差異有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量(胎齡、Apgar 1分鐘評分、Apgar 5分鐘評分、機械通氣時間、用氧時間均為連續(xù)變量),將BPD嚴重程度作為因變量(0=輕度，1=中重度)進行l(wèi)ogistic回歸分析,結果顯示，機械通氣時間和用氧時間長是BPD患兒嚴重程度的危險因素。見表4。

表3 影響患兒BPD的logistic回歸分析

表4 影響患兒BPD嚴重程度的logistic回歸分析

3 討論

近年來，隨著新生兒重癥監(jiān)護的發(fā)展、肺表面活性物質(zhì)應用及呼吸機的發(fā)展，越來越多的極/超低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒得到救治，但此類患兒的并發(fā)癥也不容忽視。其中BPD會給早產(chǎn)兒帶來脫機脫氧困難、生長發(fā)育落后及神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)遠期后遺癥。本研究通過回顧性分析小于32周的極/超低出生體質(zhì)量兒BPD及其嚴重程度的圍產(chǎn)期因素，得出以下結論：胎齡小、未采用INSURE技術、機械通氣時間及用氧時間長是此類患兒發(fā)生BPD的危險因素；機械通氣時間和用氧時間長是BPD患兒嚴重程度的危險因素。

本研究研究對象為胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量兒，仍然得出胎齡是影響B(tài)PD的危險因素這一結論。人類的肺發(fā)育經(jīng)歷胚胎期、腺樣體期、小管期、囊泡期、肺泡期。胎齡越小，出現(xiàn)BPD的概率越大。武慧等通過研究胎齡小于34周的極低出生體質(zhì)量兒發(fā)現(xiàn)，胎齡小于30周，體質(zhì)量小于1 000g是發(fā)生BPD的高危因素。本文研究對象是胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量兒，在logistic回歸分析中胎齡是BPD的保護因素(

OR

=0.110，95%CI:0.007～0.638)，與上述研究結論具有一致性。因此，即使對于胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量兒，延長胎兒宮內(nèi)發(fā)育時間，對肺泡發(fā)育成熟、減少BPD發(fā)生意義重大。

本研究發(fā)現(xiàn)在影響B(tài)PD的危險因素中，用氧時間為危險因素。氧氣造成的氧化應激損傷，通常會和機械通氣的容量及壓力傷協(xié)同作用，引起機體無菌性炎性反應，造成肺泡的單一化、肺血管畸形及肺間質(zhì)的纖維化，加重早產(chǎn)兒肺損傷。Wai等研究表明，早產(chǎn)兒出生后14天的氧供給量是發(fā)生BPD及死亡的危險因素之一。本研究的研究對象為胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量兒，大多數(shù)患兒的肺泡發(fā)育階段仍屬于囊泡期，因此合理用氧，控制用氧時間對促進患兒肺泡的正常發(fā)育，減少疾病的發(fā)生意義重大。

本研究發(fā)現(xiàn)機械通氣時間是BPD的危險因素。機械通氣會激活炎性通路，加重已有的損傷如宮內(nèi)感染、絨毛膜羊膜炎等；而持續(xù)暴露于容量壓力會繼續(xù)加重肺部損傷。在BPD大鼠模型中，通過阻斷多發(fā)性炎性反應路徑(粒細胞募集、炎性因子、前列腺素、氧化因子等)，可以防止肺泡的單一化,對肺泡微血管具有保護性作用。因此減少機械通氣可以減輕炎性因子反應，從而減少BPD的發(fā)生。有學者通過多中心回顧性研究分析極低和超低出生體質(zhì)量兒BPD的危險因素，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的機械通氣是BPD的高危因素，減少有創(chuàng)的機械通氣使用率及使用時間可以減少BPD的發(fā)生。本研究納入了是否采用INSURE技術的因素，發(fā)現(xiàn)未使用INSURE技術是BPD的危險因素。進一步說明，優(yōu)先采用無創(chuàng)通氣、減少機械通氣時間可以有效減少BPD的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，機械通氣時間和用氧時間長是BPD患兒嚴重程度的危險因素。吳運芹等研究發(fā)現(xiàn)，機械通氣時間≥7天是超低出生體質(zhì)量兒發(fā)生重度BPD的高危因素。還有研究在調(diào)整其他納入因素后，仍發(fā)現(xiàn)機械通氣時間是中重度BPD的高危因素。Saugstad闡述了氧化應激與BPD的相關性；Mobius等通過實驗證明了長時間的用氧可能通過損害肺部的間充質(zhì)干細胞，引起B(yǎng)PD的發(fā)生。本研究單因素分析中，發(fā)現(xiàn)BPD中重度組的機械通氣時間和用氧時間分別大于10 d和30 d，且與BPD輕度組差異顯著，提示長時間的機械通氣時間和用氧時間會造成支氣管肺發(fā)育不良疾病的進一步惡化進展。

綜上所述，胎齡小、未采用INSURE技術、長時間的機械通氣及用氧是患兒發(fā)生BPD的危險因素；且機械通氣時間和用氧時間是患兒BPD嚴重程度的危險因素。因此，對于胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量兒，應盡可能延長宮內(nèi)發(fā)育時間，出生后如需呼吸支持，應采取INSURE技術，盡量減少機械通氣及用氧時間，對減少BPD發(fā)生、減輕其嚴重程度具有重要的作用。本研究為單中心、回顧性研究，樣本量較少，后期應行多中心、前瞻性、大樣本量研究進一步探討影響B(tài)PD及其嚴重程度的危險因素，為指導臨床工作提供依據(jù)。