莊敏，孫玉波，主紅艷

1 臨沂市蘭山區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)一科，山東臨沂276002；2 臨沂商城醫(yī)院神經(jīng)重癥科；3臨沂市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是臨床常見的一種睡眠呼吸紊亂疾病，主要表現(xiàn)為夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、白天嗜睡，可導(dǎo)致夜間低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠障礙等，繼而引起全身多器官或系統(tǒng)損害。既往關(guān)于OSAHS并發(fā)癥的研究主要集中在心腦血管方面[1-2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，由于長期處于高碳酸血癥或低氧狀態(tài)，OSAHS患者易并發(fā)腎損傷，臨床預(yù)后較差[3]。血肌酐、尿素氮是目前評估腎損傷的重要指標(biāo)，但這兩個(gè)指標(biāo)易受多種因素影響，如年齡、肌肉代謝等。有研究報(bào)道，急性腎損傷患者尿腎損傷分子1(KIM-1)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)及尿微量白蛋白(MAU)水平可發(fā)生顯著變化[4-5]。KIM-1是一種新型Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族。正常情況下，腎組織幾乎不表達(dá)KIM-1，但在腎損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)腎小管上皮細(xì)胞KIM-1表達(dá)顯著升高，并且其胞外段可脫落至尿液，引起尿KIM-1水平升高[6]。NAG是一種位于溶酶體內(nèi)的酸性水解酶，存在于所有組織中，以前列腺和腎近曲小管上皮細(xì)胞含量最高。當(dāng)自身組織損傷特別是腎近曲小管損傷時(shí)，尿NAG水平明顯升高[7]。MAU是指尿蛋白排泄率超出健康人正常參考上限，但低于常規(guī)方法可檢測到的尿蛋白水平[8]。因此，尿KIM-1、NAG及MAU均為預(yù)測早期急性腎損傷的敏感指標(biāo)。但尿KIM-1、NAG及MAU水平能否預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷尚不清楚。本研究探討了尿KIM-1、NAG及MAU水平對OSAHS患者急性腎損傷的預(yù)測價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年4月—2019年4月臨沂市蘭山區(qū)人民醫(yī)院收治的OSAHS患者137例。所有患者符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲；③初診，入院前未接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；②合并嚴(yán)重肝腎功能障礙或心腦血管疾病者；③合并中樞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病等其他睡眠障礙者；④合并惡性腫瘤、精神疾病者；⑤合并高血壓、糖尿病、支氣管哮喘等慢性疾病者；⑥近6個(gè)月內(nèi)合并感染性疾病者；⑦近3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用引起腎功能損害藥物者。根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)發(fā)布的《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》[10]：在48 h內(nèi)血清肌酐上升超過0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；已知或假定腎功能損害發(fā)生在7 d之內(nèi)，血清肌酐上升超過基礎(chǔ)值的1.5倍；尿量低于0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)6 h。將137例OSAHS患者分為合并急性腎損傷者59例(合并腎損傷組)、未合并急性腎損傷者78例(單純OSAHS組)。其中，合并腎損傷組男38例、女21例，年齡(45.08±6.69)歲，BMI(23.34±3.02)kg/m2；單純OSAHS組男49例、女29例，年齡(45.69±6.78)歲，BMI(23.98±4.56)kg/m2。同期選擇在臨沂市蘭山區(qū)人民醫(yī)院體檢健康的志愿者67例(健康對照組)，男44例、女23例，年齡(45.97±6.80)歲，BMI(24.17±4.72)kg/m2。三組性別、年齡、BMI具有可比性。本研究經(jīng)臨沂市蘭山區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：YXLL0631)，所有研究對象或其家屬知情同意并簽屬知情同意書。

1.2 尿KIM-1、NAG及MAU檢測 OSAHS患者入組當(dāng)日，健康對照組體檢當(dāng)日，采集清晨清潔中段尿液5 mL，1 500 r/min離心5 min、離心半徑10 cm，取上清，-20 ℃冰箱保存。待標(biāo)本成批后，采用ELISA法檢測尿KIM-1，試劑盒購自美國R&D公司；采用比色法檢測尿NAG，采用免疫比濁法檢測MAU，試劑盒均購自寧波瑞源生物科技有限公司。檢測儀器為Beckman Coulter AU5821全自動生化分析儀，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 三組尿KIM-1、NAG及MAU水平比較 見表1。

表1 三組尿KIM-1、NAG及MAU水平比較

2.2 尿KIM-1、NAG及MAU水平對OSAHS患者急性腎損傷的預(yù)測效能分析 繪制尿KIM-1、NAG及MAU水平預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的ROC曲線(見圖1)，結(jié)果顯示，尿KIM-1、NAG及MAU水平預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的曲線下面積(AUC)分別為0.850(95%CI：0.785～0.914，P<0.01)、0.847(95%CI：0.783～0.911，P<0.01)、0.782(95%CI：0.706～0.859，P<0.01)，尿KIM-1、NAG及MAU水平聯(lián)合預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的AUC為0.929(95%CI：0.886～0.971，P<0.01)。尿KIM-1、NAG及MAU水平聯(lián)合預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的AUC高于尿KIM-1、NAG及MAU水平單獨(dú)(Z分別為1.992、2.067、3.283，P均<0.05)，而尿KIM-1、NAG及MAU水平單獨(dú)預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的AUC兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。尿KIM-1水平預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的最佳臨界值為3.21 ng/mL，此時(shí)其預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的靈敏度、特異度分別為71.2%、89.7%；尿NAG水平預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的最佳臨界值為15.91 U/L，此時(shí)其預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的靈敏度、特異度分別為83.1%、74.4%；MAU水平預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的最佳臨界值為27.92 mg/L，此時(shí)其預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的靈敏度、特異度分別為49.2%、94.9%；尿KIM-1、NAG及MAU水平聯(lián)合預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的靈敏度、特異度分別為93.2%、84.6%。

圖1 尿KIM-1、NAG及MAU水平預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的ROC曲線

3 討論

OSAHS是臨床常見的一種睡眠呼吸紊亂疾病，可導(dǎo)致夜間低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠障礙等，繼而引起全身多器官或系統(tǒng)損害。既往關(guān)于OSAHS并發(fā)癥的研究主要集中在心腦血管方面[1-2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，由于長期處于高碳酸血癥或低氧狀態(tài)，OSAHS患者易并發(fā)腎損傷[11]。OSAHS患者并發(fā)腎損傷極大地增加了治療難度，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后。由于OSAHS患者并發(fā)急性腎損傷時(shí)癥狀多隱匿，在急性腎損傷早期常規(guī)腎功能監(jiān)測指標(biāo)缺乏特異性，而當(dāng)出現(xiàn)血肌酐或尿素氮水平異常升高時(shí)，腎功能已經(jīng)嚴(yán)重受損[12]。因此，探索預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷新的生物標(biāo)志物具有重要意義。

KIM-1是一種新型Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族。正常情況下，腎組織幾乎不表達(dá)KIM-1，但在腎損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)腎小管上皮細(xì)胞KIM-1表達(dá)顯著升高，其胞外段可脫落至尿液[6]，故尿液中能夠檢測到KIM-1。有研究報(bào)道，腎損傷2 h內(nèi)尿KIM-1水平即可明顯升高，與血肌酐、尿素氮等常規(guī)腎功能監(jiān)測指標(biāo)比較，其靈敏度更高、特異度更強(qiáng)[13]。OSAHS的病理生理特征與缺血再灌注損傷相似，而腎臟是一個(gè)高灌注、高血流量的臟器，對缺血、缺氧尤為敏感。OSAHS患者長期處于低氧狀態(tài)，可引起腎小管上皮細(xì)胞損傷，而KIM-1可短時(shí)間內(nèi)大量表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞[14]。因此，尿KIM-1水平能夠預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者尿KIM-1水平顯著高于健康志愿者，并且隨著OSAHS病情加重，尿KIM-1水平逐漸升高[15]。由此推測，尿KIM-1水平對OSAHS患者急性腎損傷可能具有一定預(yù)測價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，合并腎損傷組尿KIM-1水平明顯高于單純OSAHS組和健康對照組，單純OSAHS組尿KIM-1水平明顯高于健康對照組；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，尿KIM-1水平預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的AUC為0.850，其最佳臨界值為3.21 ng/mL，此時(shí)其預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的靈敏度、特異度分別為71.2%、89.7%。結(jié)果提示，尿KIM-1水平對OSAHS患者急性腎損傷具有一定預(yù)測價(jià)值。

NAG是一種位于溶酶體內(nèi)的酸性水解酶，存在于所有組織中，以前列腺和腎近曲小管上皮細(xì)胞含量最高。當(dāng)自身組織損傷特別是腎近曲小管損傷時(shí)，尿NAG水平明顯升高。有研究報(bào)道，各種原因?qū)е碌哪I小管損傷后尿NAG水平明顯升高，比血肌酐、尿素氮等常規(guī)腎功能監(jiān)測指標(biāo)更靈敏[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，尿NAG水平對糖尿病早期腎損傷具有較高的預(yù)測價(jià)值[17]。但目前尿NAG水平用于預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的報(bào)道較少。OSAHS患者長期處于高碳酸血癥或低氧狀態(tài)，可造成腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死，其細(xì)胞溶酶體內(nèi)NAG釋放至尿液[18]。因此，尿NAG水平對OSAHS患者急性腎損傷可能具有一定預(yù)測價(jià)值。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并腎損傷組尿NAG水平明顯高于單純OSAHS組和健康對照組，單純OSAHS組尿NAG水平明顯高于健康對照組；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，尿NAG水平預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的AUC為0.847，其最佳臨界值為15.91 U/L，此時(shí)其預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的靈敏度和特異度分別為83.1%、74.4%。結(jié)果提示，尿NAG水平對OSAHS患者急性腎損傷具有一定預(yù)測價(jià)值。

MAU是指尿蛋白排泄率超出健康人正常參考上限，但低于常規(guī)方法可檢測到的尿蛋白水平，是反映急性腎損傷的敏感指標(biāo)之一[8]。有研究認(rèn)為，MAU升高提示腎臟固有細(xì)胞受損，腎小球內(nèi)皮損傷，腎小球?yàn)V過功能異常，能夠較早地反映腎損傷[19-20]。本研究結(jié)果顯示，合并腎損傷組MAU水平明顯高于單純OSAHS組和健康對照組，單純OSAHS組MAU水平明顯高于健康對照組；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MAU水平預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的AUC為0.782，其最佳臨界值為27.92 mg/L，此時(shí)其預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的靈敏度、特異度分別為49.2%、94.9%。結(jié)果提示，MAU水平對OSAHS患者急性腎損傷具有一定預(yù)測價(jià)值。

本研究進(jìn)一步分析了尿KIM-1、NAG及MAU水平聯(lián)合預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合時(shí)預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的AUC為0.929，明顯高于三者單獨(dú)，三者聯(lián)合時(shí)預(yù)測OSAHS患者急性腎損傷的靈敏度、特異度分別為93.2%、84.6%。結(jié)果表明，三者聯(lián)合能夠提高對OSAHS患者急性腎損傷的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，尿KIM-1、NAG及MAU水平對OSAHS患者急性腎損傷均具有一定預(yù)測價(jià)值，但三者聯(lián)合時(shí)預(yù)測價(jià)值更高。