王薇，何璇，賈蕾，馬歡

1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科/四川大學(xué)華西護理學(xué)院，四川成都610041；2. 綿陽市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，四川綿陽621000

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是臨床常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，2015年我國癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國每年白血病患病人數(shù)為7.53 萬，死亡人數(shù)超過5.34 萬，其中AML 占成人白血病65%[1]。AML 多發(fā)生于老年人群，以發(fā)熱、貧血、感染、肝脾及淋巴結(jié)腫大等癥狀為主要臨床表現(xiàn)，治療極為棘手[2]?；熓乾F(xiàn)階段臨床治療AML 的常用方法，經(jīng)過積極治療可延長患者生存周期，使患者獲益，但較多資料[3-4]顯示，化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，也會抑制正常細(xì)胞的增殖和分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和線粒體功能發(fā)生紊亂，損害全身機能，引起惡性營養(yǎng)不良，影響療效，增加患者死亡風(fēng)險。老年AML患者由于體能狀態(tài)較差、并發(fā)癥多、異常染色體核型比例和耐藥基因表達(dá)多，多種不利因素導(dǎo)致其對化療耐受性較差，預(yù)后極不理想[5]。研究[6]證實，癌癥患者的預(yù)后與營養(yǎng)的關(guān)系密不可分，營養(yǎng)不良越嚴(yán)重，患者化療不良反應(yīng)越明顯，預(yù)后越差，而缺乏營養(yǎng)狀況評估與合理的營養(yǎng)支持干預(yù)是其中重要原因?；诖耍狙芯刻接懤夏攴荕3 型AML 患者化療前后營養(yǎng)狀態(tài)及營養(yǎng)支持應(yīng)用狀況，以期為提高化療效果和改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月—2020年1月于四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科就診的147 例老年非M3 型AML 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)外周血、骨髓細(xì)胞學(xué)和染色體等檢查，參考非M3 型AML 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，患者外周血或骨髓原始細(xì)胞比＜0.200；（2）年齡≥65歲；（3）生命體征平穩(wěn)，預(yù)計生存期≥3 個月；（4）臨床資料完整；患者同意配合本研究，簽訂知情同意書。凡符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例方可納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）M3 型AML 患者。M3 型AML 診斷標(biāo)準(zhǔn)為①骨髓中以異常的多顆粒早幼粒細(xì)胞為主，大于30%非紅系有核紅細(xì)胞（NEC）；②伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常急性髓系白血病亞型下的APL 伴PML/RARQ 陽性；③ML/RARQ 融合基因陽性或染色體/FISH 證實t（15；17）（q22；q12）；（3）心、肝、腎嚴(yán)重障礙；（4）難以配合治療或中途失訪者。具有上述任意1 項標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。入院24 h內(nèi)由營養(yǎng)師和專業(yè)醫(yī)務(wù)人員采用患者主觀整體評估法（PG-SGA）[8]評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，根據(jù)評估結(jié)果，將PG-SGA 評分≤3 分的69 例患者設(shè)為對照組，將PG-SGA 評分≥4 分的78 例患者設(shè)為干預(yù)組。經(jīng)比較，2 組患者性別、年齡、病程和FAB 分型[7]等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義0.05），具有可比性。本研究獲本院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 所有患者均給予低強度傳統(tǒng)化療方案，誘導(dǎo)緩解方案為DA 方案，即柔紅霉素（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020925）30～45 mg/m2，d1～d3+阿糖胞苷（國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055127）100 mg/（m2·d），d1～d7；HA 方案，即高三尖杉酯堿（山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030443）2～4 mg/d，d1～d7+阿糖胞苷100 mg/（m2·d），d1～d7；HAG 預(yù)激方案，即高三尖杉酯堿1 mg/d，d1～d14+阿糖胞苷15～20 mg/m2，1 次/12 h+人粒細(xì)胞集落刺激因子（杭州九源基因工程有限公司，國藥準(zhǔn)字S10980030）300 g/d，d1～d14]；CAG 方案，即阿柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910092）10 mg/d×（4～8）d+阿糖胞苷15～20 mg/m2，1 次/12 h+人粒細(xì)胞集落刺激因子300 g/d，d1～d14。上述方案若1 個療程未獲得完全緩解（CR），則進行第2 個療程，方案同1 療程，2 個療程未達(dá)CR視為無效。

1.2.2 營養(yǎng)支持 對照組常規(guī)飲食，每日熱量供給為25～30 kcal/kg，蛋白質(zhì)0.6～0.8 g/kg，不另補維生素及礦物質(zhì)。干預(yù)組予營養(yǎng)支持，由專業(yè)營養(yǎng)師根據(jù)PGSGA 評估結(jié)果，參考文獻(xiàn)[9]，結(jié)合患者營養(yǎng)狀況及胃腸道功能制定具體的營養(yǎng)支持治療方案，合理搭配蛋白質(zhì)、脂肪及碳水化合物，確保營養(yǎng)素的攝入與質(zhì)量，每日熱量供給為45 kcal/kg，蛋白質(zhì)1.2 g/kg（優(yōu)質(zhì)蛋白為主），補充維生素A、E、C，根據(jù)檢測結(jié)果在膳食中加入適量的微量元素鈣和鋅，少食多餐，避免食用油膩、辛辣和高糖食物，減少不必要的肝腎負(fù)擔(dān)。輕度營養(yǎng)不良患者開始階段蛋白質(zhì)的供給量為每日推薦量的2/3，脂肪占全日量20%，無營養(yǎng)不耐受后逐漸增加至正常需求量；中度營養(yǎng)不良患者，在上述飲食的基礎(chǔ)上若出現(xiàn)頻繁嘔吐，無法進食或發(fā)熱時，可配置短肽型和整蛋白型營養(yǎng)混合制劑口服或管飼，以保證營養(yǎng)素攝入；重度營養(yǎng)不良者提供優(yōu)質(zhì)蛋白＞50%，以不飽和脂肪酸為主，避免進食高糖淀粉類食物。鼓勵患者經(jīng)口進食，因頻繁嘔吐而無法進食者可采取短期管飼的腸內(nèi)營養(yǎng)，必要時采用腸外營養(yǎng)。營養(yǎng)支持與化療同時進行。

表1 2 組臨床資料比較

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 化療前營養(yǎng)狀況[8]記錄化療前患者PG-SGA 評價情況。PG-SGA 量表包含2 個部分，第1 部分由患者填寫，包括遠(yuǎn)期及近期體質(zhì)量變化、過去和目前的進食情況、與飲食攝入相關(guān)癥狀、活動及身體功能；第2 部分由醫(yī)務(wù)人員填寫，包括影響營養(yǎng)狀況的疾病、應(yīng)激狀態(tài)和體格檢查。對上述2 個部分進行綜合評定，之后評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，分別設(shè)為4 個等級，評價標(biāo)準(zhǔn)：PG-SGA 評分于0～1 分的患者暫不需要營養(yǎng)干預(yù)，可定期進行例行評估；PG-SGA 評分于2～3 分的患者暫不需要營養(yǎng)干預(yù)；PG-SGA 評分于4～8 分的患者需要進行營養(yǎng)干預(yù)；PG-SGA 評分≥9 分的患者極需改善癥狀的同時需要營養(yǎng)干預(yù)。

1.3.2 營養(yǎng)攝入 記錄2 組患者化療期間蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物三大營養(yǎng)素的攝入量。

1.3.3 人體測量學(xué)參數(shù) 于化療前和化療后1 個月，測量2 組體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比、上臂肌圍、上臂圍。

1.3.4 實驗室生化指標(biāo)檢測 于化療前和化療后1 個月，使用日立3500 全自動生化分析儀測定患者的血清總蛋白（TP）、前清蛋白（PA）、清蛋白（ALB）、鐵轉(zhuǎn)蛋白（TF）等水平。

1.3.5 不良反應(yīng) 記錄患者化療后不良反應(yīng)主要包括惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、乏力和心煩失眠等。

1.3.6 化療效果評估 化療3 個周期后，依據(jù)《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]判定療效，分為完全緩解（CR），即骨髓原始細(xì)胞＜0.05，外周血ANC≥1.0×109/L，PLT計數(shù)≥100×109/L，無髓外浸潤；部分緩解（PR），即骨髓原始細(xì)胞為0.05～0.25，外周血指標(biāo)與CR 標(biāo)準(zhǔn)一致?？傮w緩解（OR）例數(shù)=CR 例數(shù)+PR 例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。經(jīng)正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗后，正態(tài)分布且方差齊性的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較行獨立樣本 檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本 檢驗；偏態(tài)分布的資料采取秩和檢驗。以例數(shù)和百分率表示計數(shù)資料，采用2或連續(xù)性校正2檢驗。0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前患者營養(yǎng)狀況 147 例老年非M3 型AML患者中，PG-SGA 評分≥4 分者78 例，占53.06%；不同年齡患者的 PG-SGA 評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異＞0.05），但年齡≥75 歲患者中PG-SGA 評分≥9 分占比明顯高于＜75 歲患者＜0.05）；不同BMI 患者的PG-SGA 評分存在差異，BMI＜18.5 kg/m2患者PGSGA 評分0～1 分占比低于BMI 18.5～24 kg/m2及BMI＞24 kg/m2患者，而PG-SGA 評分≥9 分占比高于BMI 18.5～24 kg/m2及BMI＞24 kg/m2患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義＜0.05）。提示年齡越大且BMI 越低的非M3 型AML患者營養(yǎng)不良的發(fā)生風(fēng)險越高。見表2。

表2 不同年齡、BMI 患者化療前PG-SGA 評分比較

2.2 2 組患者化療期間蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物日人均攝入量比較 干預(yù)組蛋白質(zhì)及脂肪攝入量明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義＜0.05）。提示在非M3型AML 患者化療期間予營養(yǎng)支持，可提高患者蛋白質(zhì)和脂肪等營養(yǎng)攝入情況，進而改善其營養(yǎng)狀況。見表3。

表3 2 組患者化療期間蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物日人均攝入量比較（±s）

表3 2 組患者化療期間蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物日人均攝入量比較（±s）

注：與對照組比較，△＜0.05

組別 蛋白質(zhì)（g） 脂肪（g） 碳水化合物（g）干預(yù)組（ =78）對照組（ =69）88.34±5.81△85.32±4.47 80.15±14.52△68.46±12.10 342.12±50.36 329.98±44.10

2.3 2 組化療前后人體測量學(xué)參數(shù)比較 化療前，2 組BMI、腰臀比、上臂肌圍和上臂圍等人體測量學(xué)參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義0.05）；化療后，2 組BMI、腰臀比和上臂圍均較同組化療前明顯降低，干預(yù)組均高于對照組＜0.05）。提示化療可引起老年非M3 型AML 患者脂肪存儲減少和肌肉萎縮，給予患者營養(yǎng)支持可減少脂肪流失和肌肉萎縮。見表4。

表4 2 組化療前后人體測量學(xué)參數(shù)比較（±s）

表4 2 組化療前后人體測量學(xué)參數(shù)比較（±s）

注：與同組化療前比較，＜0.05；與對照組化療后比較，△＜0.05

組別 BMI（kg/m2）化療前 化療后腰臀比化療前 化療后上臂肌圍（cm）化療前 化療后上臂圍（cm）化療前 化療后干預(yù)組（ =78）對照組（ =69）23.47±3.19 23.39±3.14 21.95±2.28*△20.67±2.10*0.88±0.10 0.89±0.08 0.85±0.07*△0.82±0.06*23.10±1.01 23.25±0.96 22.90±1.15 23.01±1.12 27.39±1.35 27.46±1.41 25.67±1.21*△24.32±1.25*

2.4 2 組實驗室生化指標(biāo)值比較 化療前，2 組TP、PA、ALB 和TF 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義＞0.05）；化療后，2 組TP、PA、ALB 和TF 水平較同組化療前明顯降低，干預(yù)組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義＜0.05）。提示化療可引起老年非M3 型AML 患者營養(yǎng)代謝異常，增加營養(yǎng)不良風(fēng)險，而加強營養(yǎng)支持可促進患者機體分解代謝水平正常，糾正營養(yǎng)不良。見表5。

表5 2 組實驗室生化指標(biāo)值比較（±s）

表5 2 組實驗室生化指標(biāo)值比較（±s）

注：與同組化療前比較，＜0.05；與對照組化療后比較，△＜0.05

組別 TP（g/L）化療前 化療后PA（mg/L）化療前 化療后ALB（g/L）化療前 化療后TF（g/L）化療前 化療后干預(yù)組（ =78）對照組（ =69）64.59±12.33 64.12±13.56 61.12±9.10*△57.14±10.54*184.74±45.18 185.23±45.47 170.21±50.28*△155.24±49.76*29.24±5.53 28.89±5.31 27.46±6.15*△25.17±6.38*1.56±0.51 1.60±0.43 1.42±0.47*△1.33±0.45*

2.5 2 組化療期間不良反應(yīng)比較 干預(yù)組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對照組＜0.05）。提示在老年非M3 型AML 患者化療時給予營養(yǎng)支持可減少化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。見表6。

表6 2 組化療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.6 2 組化療效果比較 干預(yù)組患者的CR 率和OR 率均顯著高于對照組＜0.05）。提示在老年非M3 型AML 患者化療的同時予營養(yǎng)支持可一定程度上提升化療效果。見表7。

表7 2 組化療效果比較[例(%)]

3 討論

AML 為常見白血病類型，死亡率高達(dá)62%，嚴(yán)重危及患者生命健康和生活質(zhì)量，是當(dāng)前臨床面臨的一大難題[11]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計，約3/4 的AML患者在55～65 歲以上發(fā)病，其中位診斷年齡為67 歲[12]。老年AML 起病緩慢，加之老年AML 患者多伴有其他臟器疾病，易被誤診或漏診，治愈率不高?；熓茿ML 的有效干預(yù)手段，但相關(guān)研究指出，在化療和腫瘤的雙重作用下，患者往往會發(fā)生各種程度營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良會進一步降低患者對化療藥物的耐受性，增加并發(fā)癥風(fēng)險，導(dǎo)致化療效果下降，延長住院時間，甚至縮短患者生存周期[13]。因此，評估老年AML 患者化療期間營養(yǎng)狀況并對患者予以規(guī)范和有效的營養(yǎng)支持治療顯得尤為重要。

據(jù)統(tǒng)計，我國腫瘤患者營養(yǎng)不良發(fā)生比例超過40%，晚期患者高達(dá)80%，其中約40%患者因營養(yǎng)不良而死亡[14]。AML 屬于慢性消耗性疾病，老年患者身體素質(zhì)差，合并基礎(chǔ)疾病多，長期化療更易處于營養(yǎng)不良狀態(tài)。PG-SGA 是在主觀整體評估（SGA）基礎(chǔ)上發(fā)展而來，適用于腫瘤患者的營養(yǎng)狀況評估，其以能有效反映惡性腫瘤患者營養(yǎng)狀態(tài)而被國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可[15]。本研究中，采用PG-SGA 對147 例老年非M3 型AML 患者進行營養(yǎng)狀態(tài)評估，結(jié)果顯示，PGSGA 評分≥4 分患者占比53.06%，其中年齡≥75 歲患者中PG-SGA評分≥9 分占比明顯高于＜75 歲患者；BMI＜18.5 kg/m2患者PG-SGA 評分0～1 分占比低于BMI 18.5～24 kg/m2及BMI ＞24 kg/m2患者，而PG-SGA評分≥9 分占比高于BMI 18.5～24 kg/m2及BMI ＞24 kg/m2患者，說明老年非M3 型AML 患者普遍存在營養(yǎng)不良現(xiàn)象，且年齡越大和BMI 越低，患者營養(yǎng)不良發(fā)生率越高，分析其原因可能與老年患者各臟器生理功能減弱、機體免疫功能下降和體重降低等有關(guān)[16]。

國外1 項研究[17]納入30 例AML 患者及33 例急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者，對比患者化療前及化療后1 個月營養(yǎng)攝入量及PG-SGA 評分，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者處于營養(yǎng)缺乏或營養(yǎng)不良狀態(tài)，需要營養(yǎng)干預(yù)。AML 患者受腫瘤細(xì)胞影響而出現(xiàn)體內(nèi)能量、碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常改變，營養(yǎng)水平較差，化療會使患者出現(xiàn)嘔吐和食物量下降等不良反應(yīng)，導(dǎo)致機體營養(yǎng)攝入不足，以至于化療期間營養(yǎng)不良較為常見[18]。而相關(guān)研究指出，營養(yǎng)不良可導(dǎo)致并發(fā)癥和死亡率上升，其嚴(yán)重程度與疾病不良預(yù)后密切相關(guān)[19]。近年來隨著對腫瘤患者營養(yǎng)代謝認(rèn)識的進一步加深，臨床更傾向于在化療期間評估患者營養(yǎng)狀態(tài)，并給予規(guī)范和有效的營養(yǎng)支持治療，以改善患者的營養(yǎng)狀況，提升化療效果。本研究根據(jù)PG-SGA 的營養(yǎng)狀況評估結(jié)果，對78 例PG-SGA 評分≥4 分的老年非M3 型AML 患者予以對癥營養(yǎng)支持治療，結(jié)果顯示，化療3 個周期后，各組人體測量學(xué)參數(shù)（BMI、腰臀比和上臂圍）及實驗室生化指標(biāo)（TP、PA、ALB 與TF）較同組化療前明顯降低，且對照組顯著低于干預(yù)組，說明化療可能會引起老年非M3 型AML 患者營養(yǎng)不良及代謝失衡狀態(tài)，在化療期間給予有效的營養(yǎng)支持治療十分必要。臨床常用的營養(yǎng)支持方法分為腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)2 種，二者各有利弊，應(yīng)視患者胃腸道功能情況而定。閆曉紅等[20]對192 例白血病化療患者給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持，發(fā)現(xiàn)觀察組三角肌皮皺厚度、上臂圍測量值及血紅蛋白最低值均明顯高于對照組，與本研究結(jié)果基本相符。孟廣強等[21]研究認(rèn)為，營養(yǎng)不良會增加化療不良反應(yīng)，降低療效，預(yù)后不理想。本研究顯示，干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，CR 率及OR 率顯著高于對照組，說明在老年非M3 型AML 患者化療期間給予對癥營養(yǎng)支持可有效降低化療不良反應(yīng)，提升療效。研究[22]認(rèn)為，營養(yǎng)不良患者普遍存在細(xì)胞免疫功能缺陷，營養(yǎng)狀況越差，其免疫系統(tǒng)受損越嚴(yán)重，化療相關(guān)不良反應(yīng)越多。因此，關(guān)注并改善老年非M3 型AML 患者化療期間營養(yǎng)狀況，對降低化療不良反應(yīng)、提升化療效果以及提高患者生存質(zhì)量有積極的臨床意義。然而，目前臨床對營養(yǎng)狀況評價的標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識，本研究可能為老年非M3型AML 患者化療期間營養(yǎng)狀況的評價提供新思路。

綜上所述，老年非M3 型AML 患者營養(yǎng)不良較為常見，應(yīng)準(zhǔn)確評估患者的營養(yǎng)狀況，并根據(jù)患者營養(yǎng)狀況在化療期間給予對癥營養(yǎng)支持，以改善患者的營養(yǎng)狀況，降低化療不良反應(yīng)，提升化療效果。本研究仍存在不足之處，如：納入樣本量較少，僅觀察患者營養(yǎng)支持治療后的短期療效，并且未統(tǒng)計患者生存期限等，在后續(xù)工作中，將增加病例和延長隨訪時間進一步研究論證。