亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        老年抗癲癇藥物及其劑量和有效血藥濃度的研究進(jìn)展

        2022-01-10 03:17:44馬慶陽(yáng)周捷周清武
        老年醫(yī)學(xué)與保健 2021年6期
        關(guān)鍵詞:拉莫左乙三嗪

        馬慶陽(yáng),周捷,周清武

        四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)室,四川綿陽(yáng)621009

        癲癇作為世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的嚴(yán)重神經(jīng)疾病之一,隨著我國(guó)老年化進(jìn)程不斷加深,老年癲癇是僅次于中風(fēng)和癡呆癥的第3 種最常見(jiàn)的老年腦疾病之一[1]。是由于大腦功能失調(diào)導(dǎo)致皮層異常活動(dòng),引起過(guò)度的神經(jīng)元活動(dòng),從而出現(xiàn)來(lái)源不明且反復(fù)發(fā)作的精神變化、暈厥、記憶障礙、意識(shí)改變和意識(shí)混亂等癥狀[2]。若未及時(shí)的予以治療,會(huì)引發(fā)神經(jīng)元受損,對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的負(fù)面影響。

        研究表明,老年人的癲癇幾乎都是局灶性的,即癥狀性,約50%的青年人局灶性癲癇患者存在先兆感覺(jué),但在老年患者中較少見(jiàn),因此老年癲癇患者發(fā)作往往存在隱匿性[3]。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析,腦血管病、腦腫瘤及腦外傷等疾病是老年癲癇的主要病因,因此60 歲之后老年患者首次發(fā)作時(shí)應(yīng)首先評(píng)估血管危險(xiǎn)因素[4]。卒中繼發(fā)癲癇主要分為早期癲癇發(fā)作和晚期癲癇發(fā)作,早期癲癇發(fā)作指中風(fēng)后最初數(shù)小時(shí)至2 周內(nèi)的急性癲癇反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,中風(fēng)后的早期癲癇發(fā)作是由于急性指標(biāo)異常,如接觸興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸,通常在第一個(gè)24~48 h 后中風(fēng)[5]。晚期癲癇則多發(fā)于中風(fēng)后2 周以上。

        目前臨床中通過(guò)單一或組合抗癲癇藥物治療均能取得顯著療效[6]。其中通常定義上世紀(jì)80年代之前的藥物為第一代抗癲癇藥物,主要包括卡馬西平、苯巴比妥及丙戊酸等,其具有療效顯著、價(jià)格低廉及安全性高等特點(diǎn)。但其最大缺點(diǎn)表現(xiàn)在藥代動(dòng)力學(xué)方面,對(duì)血藥濃度影響較大。1989年—2008年之間的藥物為第二代抗癲癇藥物,如拉莫三嗪、左乙拉西坦,由于具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)、更小的藥物不良反應(yīng),且藥物劑量與血藥濃度之間呈線(xiàn)性關(guān)系,逐漸替代第一代抗癲癇藥物。2008年后的藥物為第三代抗癲癇藥物,主要應(yīng)用新靶點(diǎn)和新機(jī)制,如拉考沙胺、吡侖帕奈及醋酸艾司利卡西平等,部分藥物還未在我國(guó)審批或未形成治療指南推薦。因此本課題小組對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)部分第一、二代抗癲癇藥物劑量及其血藥濃度進(jìn)行總結(jié),可為臨床中采用最優(yōu)的劑量、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)的老年抗癲癇藥物提供相關(guān)參考數(shù)據(jù),見(jiàn)表1。

        表1 老年抗癲癇藥物及其劑量和有效血藥濃度峰值的研究進(jìn)展

        1 拉莫三嗪劑量和有效血藥濃度

        拉莫三嗪(lamotrigine,LTG) 由葛蘭素史克(GSK) 和諾沃洛(Novolog)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種新型抗癲癇藥物,于1994年獲得FDA 批準(zhǔn)。是一種有效的廣譜抗癲癇藥物,屬苯三嗪衍生物,化學(xué)名為6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺[7]。拉莫三嗪的主要作用機(jī)制是抑制電壓敏感的鈉通道,從而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜,從而調(diào)節(jié)突觸前遞質(zhì)釋放的興奮性氨基酸,如谷氨酸、天冬氨酸等[8]。其具有依從性好、不良反應(yīng)少和藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)。

        LTG 的代謝呈一級(jí)線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué),在50~400 mg 的單劑量范圍內(nèi)呈線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué),經(jīng)口服后可快速完全吸收,在約13 h 達(dá)到峰值,絕對(duì)生物利用度為98%[9]。其主要通過(guò)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT) 進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化,代謝形成季銨鹽葡萄糖醛酸,其代謝受患者用藥的顯著影響[10]。此外,LTG 藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)出高個(gè)體間變異性,可能導(dǎo)致患者治療失敗或不良反應(yīng)。Han 等[11]通過(guò)醫(yī)院臨床藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室治療性藥物監(jiān)測(cè)(TDM) 數(shù)據(jù)庫(kù)中LTG 濃度及臨床資料調(diào)查發(fā)現(xiàn)年齡是影響LTG 血藥濃度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,機(jī)體對(duì)LTG 的清除率會(huì)隨著年齡的增加而發(fā)生顯著變化。

        據(jù)相關(guān)研究表明,對(duì)接受拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煹睦夏臧d癇患者進(jìn)行了研究,確定了平均100 mg/天的拉莫三嗪為最佳劑量[12]。另一項(xiàng)研究表明,臨床實(shí)踐中的拉莫三嗪有效平均劑量為290 mg/天,拉莫三嗪無(wú)效的平均劑量為370 mg/天[13]。Warshavsky 等的研究[14]共納入188 例接受拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煹幕颊?。共分? 組,第1 組68 例為接受有效劑量高達(dá)200 mg /d 治療的患者;第2 組78 例接受有效劑量大于250 mg/d;第3 組包括42 例因療效喪失、癲癇發(fā)作頻率增加或無(wú)變化或因不良反應(yīng)導(dǎo)致拉莫三嗪失效的患者。結(jié)果顯示,拉莫三嗪平均最優(yōu)劑量為250 mg/d。同時(shí),當(dāng)老年人罹患癲癇時(shí),需要從一開(kāi)始就接受拉莫三嗪治療且劑量應(yīng)高于250 mg/d,不應(yīng)等到癲癇發(fā)作時(shí)才增加劑量。

        2 卡馬西平劑量和有效血藥濃度

        卡馬西平(carbamazepine,CBZ) 作為治療局部和全局性強(qiáng)直陣攣發(fā)作最常用的老年抗癲癇藥物之一。其主要通過(guò)降低細(xì)胞膜對(duì)Na+、Ca2+的通透性,降低皮層興奮性下降,形成抑制氨基丁酸(GABA) 的功能,從而可有效阻止腦部異常電位活動(dòng),故有效防止癲癇的發(fā)作[15]。但在臨床實(shí)踐中,由于其復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用和不良反應(yīng),導(dǎo)致使用該藥使用后個(gè)體差異較大,應(yīng)用往往受到限制。

        卡馬西平由于吸收的高變異性、高蛋白結(jié)合、低治療指數(shù)和酶誘導(dǎo)等特征,導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)較為復(fù)雜。此外,卡馬西平依靠肝臟代謝,主要通過(guò)細(xì)胞色素P450 (CYP) 同工酶CYP3A4 產(chǎn)生活性代謝物,會(huì)導(dǎo)致血藥濃度發(fā)生變化[16]。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì),CBZ 在人體內(nèi)吸收緩慢,在1~2 周才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,有效血藥濃度約為(4~12 g·mL-1)[17]。同時(shí)臨床中CBZ 會(huì)采用不同廠家不同劑型的產(chǎn)品,導(dǎo)致生物利用度可能相差較大,因此臨床實(shí)踐中卡馬西平需進(jìn)行個(gè)體化給藥和血藥濃度監(jiān)測(cè)。

        據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì),每日口服卡馬西平400~2000mg 為成年癲癇患者最佳劑量,而轉(zhuǎn)換為靜脈使用則為口服劑量的70%[18]。另一項(xiàng)研究顯示,平均每日口服和靜脈卡馬西平最佳劑量分別為962.5 mg 和675.1 mg (70%的口服劑量)。由于缺乏靜脈制劑,其絕對(duì)生物利用度、絕對(duì)清除率和在穩(wěn)定狀態(tài)下患者的半衰期尚未確定。靜脈注射卡馬西平超過(guò)30、15 min 或2~5 min 的穩(wěn)態(tài)最低濃度(和總暴露(AUC0-24)與口服卡馬西平相似。30 min 靜脈滴注與口服給藥時(shí),AUC0-24、最大濃度和調(diào)整平均值的比值的90%置信區(qū)間均在80%~125%生物等效范圍內(nèi),但15 min 快速滴注時(shí)超過(guò)了上限[19]。所以,靜脈注射卡馬西平30 min 與口服卡馬西平生物等效,且快速輸注耐受性良好。目前,尚無(wú)老年癲癇患者口服卡馬西平的具體用量,宋雪祥等[20]通過(guò)對(duì)38 例老年癲癇患者進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)5 mg/kg 卡馬西平是最有效安全的治療劑量,但具體劑量測(cè)定還需結(jié)合臨床,不必過(guò)分強(qiáng)調(diào)血藥濃度達(dá)標(biāo)。

        3 左乙拉西坦劑量和有效血藥濃度

        左乙拉西坦[(S) - -乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺] 由吡咯烷酮衍生而來(lái),是吡拉西坦的類(lèi)似物,是一種新型口服抗癲癇藥物,用于輔助治療原發(fā)性全局性強(qiáng)直陣攣發(fā)作(部分發(fā)作和肌陣攣發(fā)作)[21]。左乙拉西坦作用機(jī)制在于增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元與突觸囊泡蛋白結(jié)合能力,可抑制神經(jīng)元異常放電以達(dá)到抗癲癇作用。左乙拉西坦生物利用度高,呈線(xiàn)性曲線(xiàn),蛋白結(jié)合率低,不利用肝細(xì)胞色素P450 酶和低蛋白結(jié)合,因此左乙拉西坦口服后吸收迅速,幾乎完全吸收,生物利用度接近100%[22]??崭故茉囌咭话阍诮o藥后1 h 內(nèi)達(dá)到。單劑量口服后,和曲線(xiàn)下面積(AUC)與給藥劑量(范圍500~5 000 mg) 成正比。

        左乙拉西坦的主要排泄途徑為尿液,平均占給藥劑量的95%。目前,左乙拉西坦的藥動(dòng)學(xué)、療效和安全性在白人群體中已得到很好的證實(shí),但從未在中國(guó)受試者中進(jìn)行過(guò)研究。因此,Zhao 等[23]對(duì)26 名我國(guó)男性健康受試者進(jìn)行研究,所有受試者均給予當(dāng)日單劑量服用左乙拉西坦片劑500 mg 或1 500 mg,36 h 后對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià),max中位值分別為0.5 h 和0.5 h,1/2分別為(7.3±0.8)h 和(7.3±0.7)h,分別為(13.6±3.4) g/mL 和(47.1± 12.1) g/mL;分別為(109.3±14.1) g·h-1·mL-1和(340.4±50.6)g·h-1·mL-1;AUC0-t分別為(105.7±13.3) g·h-1·mL-1和(329.0±47.9) g·h-1·mL-1。在500~1 500 mg 范圍內(nèi),和AUC 均與劑量成正比,證明左乙拉西坦在我國(guó)人群中的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)性。

        一項(xiàng)動(dòng)物基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)將SD 大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、腦外傷組、低劑量(100 mg/kg/d) 左乙拉西坦組和高劑量(300 mg/kg/d) 左乙拉西坦組。采用液體沖擊法建立腦水腫模型,給予左乙拉西坦干預(yù)后檢測(cè)和mRNA 的表達(dá),結(jié)果顯示大劑量左乙拉西坦干預(yù)效果更明顯[24]。萬(wàn)令等[25]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在老年抗癲癇中加用左乙拉西坦片,劑量在0.25~0.5 g,2 次/d,發(fā)現(xiàn)不僅可降低患者的昏迷,還可提高日常生活能力與認(rèn)知功能,且安全性較好。因此,左乙拉西坦在老年抗癲癇治療中應(yīng)適當(dāng)增加劑量。

        4 丙戊酸劑量和有效血藥濃度

        丙戊酸(valproate,VPA) 作為大約50年來(lái)廣泛運(yùn)用于臨床的抗癲癇藥物之一,因其費(fèi)用低廉、不良反應(yīng)小,仍是目前最有效的抗癲癇藥物。VPA 是由低分子量羧酸戊酸衍生而來(lái)的一種支鏈短鏈脂肪酸,其治療機(jī)制:(1)可通過(guò)突觸前和突觸后機(jī)制提高 -氨基丁酸(GABA) 的抑制活性,增強(qiáng)GABA 的合成和釋放,導(dǎo)致GABA 能在大腦特定區(qū)域的傳遞增強(qiáng);(2)可激活 -甲基--天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體,減少了興奮性分子如-羥基丁酸的釋放,降低了神經(jīng)元的興奮性;(3)通過(guò)降低電壓門(mén)控離子通道活性(包括鈉、鉀和鈣通道),減輕神經(jīng)元高頻放電[26]。

        據(jù)相關(guān)研究顯示,VPA 的代謝主要通過(guò)3 個(gè)途徑:葡萄糖醛酸酸化、 -氧化和細(xì)胞色素P450 (CYP) 介導(dǎo)的氧化。前2 者作為最主要的代謝途徑,分別占VPA 代謝的50%和40%,而CYP 介導(dǎo)的氧化是次要途徑,占比10%[27]。丙戊酸葡萄糖醛酸是尿中VPA的主要代謝產(chǎn)物(30%~50%),不會(huì)對(duì)機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生毒性。相反,線(xiàn)粒體和非線(xiàn)粒體途徑產(chǎn)生的VPA 代謝產(chǎn)物有肝毒性。

        VPA 適用于所有常用制劑,包括普通緩釋片、薄膜包衣片、膠囊和口服或靜脈溶液,生物利用度在96%~100%之間,據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)VPA 半衰期為9~18 h,大部分在15 h 左右,因此每日應(yīng)按規(guī)定時(shí)間間隔服藥,使藥物在體內(nèi)達(dá)到5~6 個(gè)半衰期[26]。此外VAP 藥動(dòng)學(xué)和血藥濃度受多種因素影響,波動(dòng)大,導(dǎo)致個(gè)體差異大,因此,需根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。據(jù)相關(guān)研究顯示,只有當(dāng)其血藥濃度控制在50~100 g/mL 范圍之間,可保證其最優(yōu)的療效及安全性[28]。目前,治療老年癲癇患者的具體丙戊酸用量尚未有定論,但部分學(xué)者的研究結(jié)果傾向于初始劑量15 mg/kg,最大劑量不可超過(guò)30 mg/kg[29]。

        目前,限于丙戊酸單一使用多存在局限性,多與其他抗癲癇藥聯(lián)合使用,以達(dá)到最佳療效。劉婷婷等[30]通過(guò)選取78 例初診癲癇患者為研究對(duì)象,采用丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪為治療方法,其中按照個(gè)體情況用藥,起始劑量控制在5~10 mg/kg,2 次/d,直至血藥濃度處于50~100 g/mL,可達(dá)到最優(yōu)療效。

        5 小結(jié)

        老年癲癇作為常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,不論傳統(tǒng)抗癲癇藥物(antiepileptic drug, AED) 還是新型抗癲癇藥物,首次單藥治療方案如拉莫三嗪、卡馬西平、左乙拉西坦和丙戊酸鈉等通過(guò)其作用機(jī)理可得到其最優(yōu)的劑量、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué),從而使抗癲癇藥物療效發(fā)揮最大,但每種抗癲癇藥物仍存在著不同程度的局限性[32]。因此,單一的藥物運(yùn)用于老年抗癲癇中療效往往欠佳,臨床中常常需采用多種抗癲癇藥物聯(lián)合使用以達(dá)到抗癲癇療效最優(yōu),同時(shí)需注意最優(yōu)血藥濃度。而且,如何界定初始單藥治療劑量及其隨后增加的最優(yōu)劑量仍需進(jìn)一步研究。

        猜你喜歡
        拉莫左乙三嗪
        勘誤
        藍(lán)色的海豚島(四)
        左乙拉西坦注射液治療驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效及預(yù)后
        小象柚子長(zhǎng)大了
        左乙拉西坦添加治療兒童部分性癲癇效果觀察
        三嗪—羅丹明型鐵離子熒光探針的合成及性能
        新型三嗪類(lèi)氮-硅成炭劑的合成及其熱穩(wěn)定性
        內(nèi)含雙二氯均三嗪基團(tuán)的真絲織物抗皺劑的合成
        三嗪型二苯乙烯熒光增白劑的研究進(jìn)展
        左乙拉西坦單藥治療癲癇孕婦胎兒致畸率低
        午夜亚洲av日韩av无码大全| 中文字幕日韩人妻在线| 久久综合九色综合久久久| 男女裸体做爰视频高清| 在线涩涩免费观看国产精品| 午夜探花在线观看| 亚洲福利第一页在线观看| 日本精品一区二区三区在线观看| 无码人妻丰满熟妇啪啪网站| 在线播放国产一区二区三区 | 男女裸交无遮挡啪啪激情试看| 成年女人免费v片| 毛片色片av色在线观看| 日本一二三区在线观看视频| 日日碰狠狠添天天爽无码 | 99国产精品久久久蜜芽| 少妇又紧又色又爽又刺| 99国产精品久久99久久久| 中文字幕精品一区二区2021年| 国产内射XXXXX在线| 国产视频一区二区三区免费| 成人欧美一区二区三区黑人| 亚洲精品国产成人| 久久亚洲国产成人精品v| 免费人成黄页网站在线一区二区 | 国产精品美女久久久浪潮av| 亚洲中文字幕不卡无码| 中文字幕色偷偷人妻久久一区| 国产精品成人aaaaa网站| 国产日韩欧美在线| av免费在线观看在线观看| 成午夜福利人试看120秒| 亚洲美女又黄又爽在线观看| 一区二区三区免费视频网站| 日本免费精品一区二区| 久久久久久曰本av免费免费| 国产成人精品自在线无码 | 无人区一码二码三码四码区| 久久综合色鬼| 视频一区中文字幕日韩| 久久亚洲日韩精品一区二区三区|