馬慶陽,周捷,周清武
四川省綿陽市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)室,四川綿陽621009
癲癇作為世界范圍內(nèi)最常見的嚴重神經(jīng)疾病之一,隨著我國老年化進程不斷加深,老年癲癇是僅次于中風(fēng)和癡呆癥的第3 種最常見的老年腦疾病之一[1]。是由于大腦功能失調(diào)導(dǎo)致皮層異?;顒?,引起過度的神經(jīng)元活動,從而出現(xiàn)來源不明且反復(fù)發(fā)作的精神變化、暈厥、記憶障礙、意識改變和意識混亂等癥狀[2]。若未及時的予以治療,會引發(fā)神經(jīng)元受損,對患者的生活質(zhì)量造成嚴重的負面影響。
研究表明,老年人的癲癇幾乎都是局灶性的,即癥狀性,約50%的青年人局灶性癲癇患者存在先兆感覺,但在老年患者中較少見,因此老年癲癇患者發(fā)作往往存在隱匿性[3]。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計分析,腦血管病、腦腫瘤及腦外傷等疾病是老年癲癇的主要病因,因此60 歲之后老年患者首次發(fā)作時應(yīng)首先評估血管危險因素[4]。卒中繼發(fā)癲癇主要分為早期癲癇發(fā)作和晚期癲癇發(fā)作,早期癲癇發(fā)作指中風(fēng)后最初數(shù)小時至2 周內(nèi)的急性癲癇反應(yīng)。動物實驗數(shù)據(jù)表明,中風(fēng)后的早期癲癇發(fā)作是由于急性指標異常,如接觸興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸,通常在第一個24~48 h 后中風(fēng)[5]。晚期癲癇則多發(fā)于中風(fēng)后2 周以上。
目前臨床中通過單一或組合抗癲癇藥物治療均能取得顯著療效[6]。其中通常定義上世紀80年代之前的藥物為第一代抗癲癇藥物,主要包括卡馬西平、苯巴比妥及丙戊酸等,其具有療效顯著、價格低廉及安全性高等特點。但其最大缺點表現(xiàn)在藥代動力學(xué)方面,對血藥濃度影響較大。1989年—2008年之間的藥物為第二代抗癲癇藥物,如拉莫三嗪、左乙拉西坦,由于具有更好的藥代動力學(xué)、更小的藥物不良反應(yīng),且藥物劑量與血藥濃度之間呈線性關(guān)系,逐漸替代第一代抗癲癇藥物。2008年后的藥物為第三代抗癲癇藥物,主要應(yīng)用新靶點和新機制,如拉考沙胺、吡侖帕奈及醋酸艾司利卡西平等,部分藥物還未在我國審批或未形成治療指南推薦。因此本課題小組對國內(nèi)外文獻部分第一、二代抗癲癇藥物劑量及其血藥濃度進行總結(jié),可為臨床中采用最優(yōu)的劑量、藥代動力學(xué)及藥效學(xué)的老年抗癲癇藥物提供相關(guān)參考數(shù)據(jù),見表1。
表1 老年抗癲癇藥物及其劑量和有效血藥濃度峰值的研究進展
拉莫三嗪(lamotrigine,LTG) 由葛蘭素史克(GSK) 和諾沃洛(Novolog)聯(lián)合開發(fā)的一種新型抗癲癇藥物,于1994年獲得FDA 批準。是一種有效的廣譜抗癲癇藥物,屬苯三嗪衍生物,化學(xué)名為6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺[7]。拉莫三嗪的主要作用機制是抑制電壓敏感的鈉通道,從而穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜,從而調(diào)節(jié)突觸前遞質(zhì)釋放的興奮性氨基酸,如谷氨酸、天冬氨酸等[8]。其具有依從性好、不良反應(yīng)少和藥物相互作用少等優(yōu)點。
LTG 的代謝呈一級線性藥代動力學(xué),在50~400 mg 的單劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動力學(xué),經(jīng)口服后可快速完全吸收,在約13 h 達到峰值,絕對生物利用度為98%[9]。其主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT) 進行生物轉(zhuǎn)化,代謝形成季銨鹽葡萄糖醛酸,其代謝受患者用藥的顯著影響[10]。此外,LTG 藥代動力學(xué)表現(xiàn)出高個體間變異性,可能導(dǎo)致患者治療失敗或不良反應(yīng)。Han 等[11]通過醫(yī)院臨床藥學(xué)實驗室治療性藥物監(jiān)測(TDM) 數(shù)據(jù)庫中LTG 濃度及臨床資料調(diào)查發(fā)現(xiàn)年齡是影響LTG 血藥濃度的獨立危險因素,機體對LTG 的清除率會隨著年齡的增加而發(fā)生顯著變化。
據(jù)相關(guān)研究表明,對接受拉莫三嗪單藥治療的老年癲癇患者進行了研究,確定了平均100 mg/天的拉莫三嗪為最佳劑量[12]。另一項研究表明,臨床實踐中的拉莫三嗪有效平均劑量為290 mg/天,拉莫三嗪無效的平均劑量為370 mg/天[13]。Warshavsky 等的研究[14]共納入188 例接受拉莫三嗪單藥治療的患者。共分為3 組,第1 組68 例為接受有效劑量高達200 mg /d 治療的患者;第2 組78 例接受有效劑量大于250 mg/d;第3 組包括42 例因療效喪失、癲癇發(fā)作頻率增加或無變化或因不良反應(yīng)導(dǎo)致拉莫三嗪失效的患者。結(jié)果顯示,拉莫三嗪平均最優(yōu)劑量為250 mg/d。同時,當老年人罹患癲癇時,需要從一開始就接受拉莫三嗪治療且劑量應(yīng)高于250 mg/d,不應(yīng)等到癲癇發(fā)作時才增加劑量。
卡馬西平(carbamazepine,CBZ) 作為治療局部和全局性強直陣攣發(fā)作最常用的老年抗癲癇藥物之一。其主要通過降低細胞膜對Na+、Ca2+的通透性,降低皮層興奮性下降,形成抑制氨基丁酸(GABA) 的功能,從而可有效阻止腦部異常電位活動,故有效防止癲癇的發(fā)作[15]。但在臨床實踐中,由于其復(fù)雜的藥代動力學(xué)、藥物相互作用和不良反應(yīng),導(dǎo)致使用該藥使用后個體差異較大,應(yīng)用往往受到限制。
卡馬西平由于吸收的高變異性、高蛋白結(jié)合、低治療指數(shù)和酶誘導(dǎo)等特征,導(dǎo)致藥代動力學(xué)較為復(fù)雜。此外,卡馬西平依靠肝臟代謝,主要通過細胞色素P450 (CYP) 同工酶CYP3A4 產(chǎn)生活性代謝物,會導(dǎo)致血藥濃度發(fā)生變化[16]。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計,CBZ 在人體內(nèi)吸收緩慢,在1~2 周才能達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,有效血藥濃度約為(4~12 g·mL-1)[17]。同時臨床中CBZ 會采用不同廠家不同劑型的產(chǎn)品,導(dǎo)致生物利用度可能相差較大,因此臨床實踐中卡馬西平需進行個體化給藥和血藥濃度監(jiān)測。
據(jù)相關(guān)統(tǒng)計,每日口服卡馬西平400~2000mg 為成年癲癇患者最佳劑量,而轉(zhuǎn)換為靜脈使用則為口服劑量的70%[18]。另一項研究顯示,平均每日口服和靜脈卡馬西平最佳劑量分別為962.5 mg 和675.1 mg (70%的口服劑量)。由于缺乏靜脈制劑,其絕對生物利用度、絕對清除率和在穩(wěn)定狀態(tài)下患者的半衰期尚未確定。靜脈注射卡馬西平超過30、15 min 或2~5 min 的穩(wěn)態(tài)最低濃度(和總暴露(AUC0-24)與口服卡馬西平相似。30 min 靜脈滴注與口服給藥時,AUC0-24、最大濃度和調(diào)整平均值的比值的90%置信區(qū)間均在80%~125%生物等效范圍內(nèi),但15 min 快速滴注時超過了上限[19]。所以,靜脈注射卡馬西平30 min 與口服卡馬西平生物等效,且快速輸注耐受性良好。目前,尚無老年癲癇患者口服卡馬西平的具體用量,宋雪祥等[20]通過對38 例老年癲癇患者進行觀察,發(fā)現(xiàn)5 mg/kg 卡馬西平是最有效安全的治療劑量,但具體劑量測定還需結(jié)合臨床,不必過分強調(diào)血藥濃度達標。
左乙拉西坦[(S) - -乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺] 由吡咯烷酮衍生而來,是吡拉西坦的類似物,是一種新型口服抗癲癇藥物,用于輔助治療原發(fā)性全局性強直陣攣發(fā)作(部分發(fā)作和肌陣攣發(fā)作)[21]。左乙拉西坦作用機制在于增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元與突觸囊泡蛋白結(jié)合能力,可抑制神經(jīng)元異常放電以達到抗癲癇作用。左乙拉西坦生物利用度高,呈線性曲線,蛋白結(jié)合率低,不利用肝細胞色素P450 酶和低蛋白結(jié)合,因此左乙拉西坦口服后吸收迅速,幾乎完全吸收,生物利用度接近100%[22]??崭故茉囌咭话阍诮o藥后1 h 內(nèi)達到。單劑量口服后,和曲線下面積(AUC)與給藥劑量(范圍500~5 000 mg) 成正比。
左乙拉西坦的主要排泄途徑為尿液,平均占給藥劑量的95%。目前,左乙拉西坦的藥動學(xué)、療效和安全性在白人群體中已得到很好的證實,但從未在中國受試者中進行過研究。因此,Zhao 等[23]對26 名我國男性健康受試者進行研究,所有受試者均給予當日單劑量服用左乙拉西坦片劑500 mg 或1 500 mg,36 h 后對藥代動力學(xué)評價,max中位值分別為0.5 h 和0.5 h,1/2分別為(7.3±0.8)h 和(7.3±0.7)h,分別為(13.6±3.4) g/mL 和(47.1± 12.1) g/mL;分別為(109.3±14.1) g·h-1·mL-1和(340.4±50.6)g·h-1·mL-1;AUC0-t分別為(105.7±13.3) g·h-1·mL-1和(329.0±47.9) g·h-1·mL-1。在500~1 500 mg 范圍內(nèi),和AUC 均與劑量成正比,證明左乙拉西坦在我國人群中的藥代動力學(xué)優(yōu)勢性。
一項動物基礎(chǔ)實驗將SD 大鼠隨機分為假手術(shù)組、腦外傷組、低劑量(100 mg/kg/d) 左乙拉西坦組和高劑量(300 mg/kg/d) 左乙拉西坦組。采用液體沖擊法建立腦水腫模型,給予左乙拉西坦干預(yù)后檢測和mRNA 的表達,結(jié)果顯示大劑量左乙拉西坦干預(yù)效果更明顯[24]。萬令等[25]通過臨床實驗發(fā)現(xiàn)在老年抗癲癇中加用左乙拉西坦片,劑量在0.25~0.5 g,2 次/d,發(fā)現(xiàn)不僅可降低患者的昏迷,還可提高日常生活能力與認知功能,且安全性較好。因此,左乙拉西坦在老年抗癲癇治療中應(yīng)適當增加劑量。
丙戊酸(valproate,VPA) 作為大約50年來廣泛運用于臨床的抗癲癇藥物之一,因其費用低廉、不良反應(yīng)小,仍是目前最有效的抗癲癇藥物。VPA 是由低分子量羧酸戊酸衍生而來的一種支鏈短鏈脂肪酸,其治療機制:(1)可通過突觸前和突觸后機制提高 -氨基丁酸(GABA) 的抑制活性,增強GABA 的合成和釋放,導(dǎo)致GABA 能在大腦特定區(qū)域的傳遞增強;(2)可激活 -甲基--天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體,減少了興奮性分子如-羥基丁酸的釋放,降低了神經(jīng)元的興奮性;(3)通過降低電壓門控離子通道活性(包括鈉、鉀和鈣通道),減輕神經(jīng)元高頻放電[26]。
據(jù)相關(guān)研究顯示,VPA 的代謝主要通過3 個途徑:葡萄糖醛酸酸化、 -氧化和細胞色素P450 (CYP) 介導(dǎo)的氧化。前2 者作為最主要的代謝途徑,分別占VPA 代謝的50%和40%,而CYP 介導(dǎo)的氧化是次要途徑,占比10%[27]。丙戊酸葡萄糖醛酸是尿中VPA的主要代謝產(chǎn)物(30%~50%),不會對機體細胞產(chǎn)生毒性。相反,線粒體和非線粒體途徑產(chǎn)生的VPA 代謝產(chǎn)物有肝毒性。
VPA 適用于所有常用制劑,包括普通緩釋片、薄膜包衣片、膠囊和口服或靜脈溶液,生物利用度在96%~100%之間,據(jù)相關(guān)文獻報道稱VPA 半衰期為9~18 h,大部分在15 h 左右,因此每日應(yīng)按規(guī)定時間間隔服藥,使藥物在體內(nèi)達到5~6 個半衰期[26]。此外VAP 藥動學(xué)和血藥濃度受多種因素影響,波動大,導(dǎo)致個體差異大,因此,需根據(jù)個體情況進行血藥濃度監(jiān)測。據(jù)相關(guān)研究顯示,只有當其血藥濃度控制在50~100 g/mL 范圍之間,可保證其最優(yōu)的療效及安全性[28]。目前,治療老年癲癇患者的具體丙戊酸用量尚未有定論,但部分學(xué)者的研究結(jié)果傾向于初始劑量15 mg/kg,最大劑量不可超過30 mg/kg[29]。
目前,限于丙戊酸單一使用多存在局限性,多與其他抗癲癇藥聯(lián)合使用,以達到最佳療效。劉婷婷等[30]通過選取78 例初診癲癇患者為研究對象,采用丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪為治療方法,其中按照個體情況用藥,起始劑量控制在5~10 mg/kg,2 次/d,直至血藥濃度處于50~100 g/mL,可達到最優(yōu)療效。
老年癲癇作為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,不論傳統(tǒng)抗癲癇藥物(antiepileptic drug, AED) 還是新型抗癲癇藥物,首次單藥治療方案如拉莫三嗪、卡馬西平、左乙拉西坦和丙戊酸鈉等通過其作用機理可得到其最優(yōu)的劑量、藥代動力學(xué)及藥效學(xué),從而使抗癲癇藥物療效發(fā)揮最大,但每種抗癲癇藥物仍存在著不同程度的局限性[32]。因此,單一的藥物運用于老年抗癲癇中療效往往欠佳,臨床中常常需采用多種抗癲癇藥物聯(lián)合使用以達到抗癲癇療效最優(yōu),同時需注意最優(yōu)血藥濃度。而且,如何界定初始單藥治療劑量及其隨后增加的最優(yōu)劑量仍需進一步研究。