于景霞 鐘繼紅 鄭華君 王章流

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化科(310005)

結(jié)直腸息肉是胃腸道常見病變，基于散發(fā)性結(jié)直腸癌的“腺瘤-腺癌”演變模式，腺瘤性息肉被認(rèn)為是一種癌前病變，隨著時(shí)間的推移，可發(fā)展為進(jìn)展期腺瘤甚至浸潤(rùn)性癌[1-2]。國(guó)內(nèi)惡性腫瘤流行病學(xué)資料表明，結(jié)直腸癌的患病率和發(fā)病率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中分居第一和第二位[3-4]。我國(guó)結(jié)直腸癌患者5年生存率不足60%，遠(yuǎn)低于美國(guó)和日本、韓國(guó)[5]，嚴(yán)重威脅國(guó)人生命健康。

大量研究證據(jù)表明糖尿病可增加結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)相關(guān)隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，糖尿病患者的結(jié)直腸癌發(fā)病率較非糖尿病患者增加27%，死亡率增加20%[6]。作為結(jié)直腸癌高危因素，糖尿病因素已被《中國(guó)早期結(jié)直腸癌篩查流程專家共識(shí)意見(2019，上海)》納入無癥狀人群結(jié)直腸腫瘤預(yù)測(cè)評(píng)分項(xiàng)目[7]。然而，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于2型糖尿病這一特定人群中結(jié)直腸腺瘤的臨床病理特征以及進(jìn)展期腺瘤危險(xiǎn)因素的研究尚少，本研究擬對(duì)此進(jìn)行初步探討，以期為2型糖尿病人群的結(jié)直腸癌篩查和防治提供理論依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性連續(xù)收集2018年1月—2020年12月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院初次行全結(jié)腸鏡檢查者，選擇檢出腺瘤和未檢出息肉的2型糖尿病患者納入研究。2型糖尿病診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。腺瘤組排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往結(jié)直腸手術(shù)或結(jié)直腸息肉切除史；②出血傾向，嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病或惡性腫瘤史；③合并嚴(yán)重心肺疾病，無法行內(nèi)鏡下腺瘤切除術(shù)；④患者拒絕行腺瘤切除術(shù)。

非糖尿病腺瘤組與2型糖尿病腺瘤組系按1∶1的比例進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，匹配因素包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和吸煙史。

二、方法

采集研究對(duì)象的性別、年齡、BMI、吸煙史、糖尿病史和病程、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、用藥史、手術(shù)史、結(jié)直腸癌家族史等信息，通過比較2型糖尿病腺瘤組與2型糖尿病無息肉組、非糖尿病腺瘤組間臨床和病理參數(shù)的差異，總結(jié)2型糖尿病結(jié)直腸腺瘤患者的臨床病理特點(diǎn)。

入組結(jié)直腸腺瘤患者均行內(nèi)鏡下腺瘤切除術(shù)并送病理檢查。結(jié)直腸腺瘤的診斷依據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織(WHO)消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[9]，結(jié)果由2名高年資病理醫(yī)師復(fù)核。具備以下一項(xiàng)或多項(xiàng)特征的結(jié)直腸腺瘤診斷為進(jìn)展期腺瘤：①息肉直徑≥10 mm；②組織學(xué)為絨毛狀或管狀絨毛狀；③伴有高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。采用單因素和多因素分析篩選進(jìn)展期腺瘤的危險(xiǎn)因素，納入分析的變量包括性別、年齡、BMI、吸煙史、2型糖尿病、高脂血癥、糖化血紅蛋白(HbA1c)，這些變量均為既往研究中或臨床工作中觀察到與結(jié)直腸息肉和(或)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展可能相關(guān)的因素。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、2型糖尿病結(jié)直腸腺瘤患者的臨床特點(diǎn)

1. 2型糖尿病腺瘤組與2型糖尿病無息肉組比較：共780例初次接受全結(jié)腸鏡檢查的2型糖尿病患者納入分析，其中檢出結(jié)直腸腺瘤者227例，未檢出結(jié)直腸息肉者553例。與2型糖尿病無息肉組相比，2型糖尿病腺瘤組男性比例更高，年齡更大，有吸煙史者比例更高，空腹血糖水平更低，有膽囊結(jié)石/膽囊切除史者比例更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05；表1)。

2. 2型糖尿病腺瘤組與非糖尿病腺瘤組比較：在檢出結(jié)直腸腺瘤的患者中，2型糖尿病腺瘤組與非糖尿病腺瘤組系按1∶1比例匹配，兩組間性別、年齡、BMI、吸煙史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；其他臨床資料的比較顯示，兩組間糞隱血陽(yáng)性率、膽囊結(jié)石/膽囊切除史、結(jié)直腸癌家族史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但2型糖尿病腺瘤組服用阿司匹林和他汀類降脂藥者比例更高(P均<0.05；表2)。

表1 2型糖尿病腺瘤組與2型糖尿病無息肉組臨床特點(diǎn)比較

二、2型糖尿病結(jié)直腸腺瘤的病理特點(diǎn)

與非糖尿病腺瘤組相比，2型糖尿病腺瘤組腺瘤總枚數(shù)更多，多發(fā)腺瘤和進(jìn)展期腺瘤比例更高，腺瘤直徑更大，右半結(jié)腸腺瘤也較非糖尿病腺瘤組更為多見，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；兩組間各病理類型腺瘤所占比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05；表3)。

三、進(jìn)展期腺瘤危險(xiǎn)因素分析

單因素分析顯示，與非進(jìn)展期腺瘤組相比，進(jìn)展期腺瘤組男性比例更高，年齡更大，BMI更高，2型糖尿病患者比例更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，兩組間吸煙史、高脂血癥和HbA1c水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05；表4)。

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸分析( Forward: LR)，結(jié)果顯示男性、年齡、BMI和2型糖尿病為進(jìn)展期腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。

討 論

糖尿病與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，但關(guān)于2型糖尿病患者結(jié)直腸腺瘤的臨床病理特征，目前國(guó)內(nèi)研究尚少。本研究納入2型糖尿病結(jié)直腸腺瘤患者，通過與無息肉2型糖尿病患者和非糖尿病腺瘤性息肉患者進(jìn)行比較，分析2型糖尿病結(jié)直腸腺瘤的臨床和病理特點(diǎn)，并探討了進(jìn)展期腺瘤的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究表明男性和年齡因素是結(jié)直腸腺瘤的危險(xiǎn)因素[10-11]，此種關(guān)聯(lián)在本組2型糖尿病患者中仍然存在，因此應(yīng)更加重視男性和中老年2型糖尿病患者的結(jié)腸鏡篩查。檢出結(jié)直腸腺瘤的2型糖尿病患者與未檢出息肉者相比有吸煙史者的比例更高(46.3%對(duì)31.3%)，可能與煙草中的致癌物質(zhì)進(jìn)入人體后作用于腸道黏膜，誘發(fā)多種基因突變，最終增加增生性息肉和腺瘤性息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[12]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)meta分析顯示，在中國(guó)人群中，膽囊切除術(shù)與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)有較強(qiáng)的相關(guān)性(OR=3.36, 95% CI: 1.31～8.63)[13]，其可能機(jī)制為膽囊切除術(shù)后膽酸和膽鹽腸肝循環(huán)增加，膽鹽脫羥基形成的次級(jí)膽酸及其產(chǎn)生的致癌代謝產(chǎn)物增多，腸黏膜與致癌物質(zhì)接觸增多導(dǎo)致黏膜損害和腫瘤發(fā)生。本研究也觀察到2型糖尿病腺瘤組有膽囊結(jié)石/膽囊切除史者的比例顯著高于無息肉組(5.3%對(duì)2.0%)。盡管本研究中檢出結(jié)直腸腺瘤的2型糖尿病患者空腹血糖水平較未檢出息肉者略低，但兩組間HbA1c差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 2型糖尿病腺瘤組與非糖尿病腺瘤組臨床特點(diǎn)比較

表3 2型糖尿病腺瘤組與非糖尿病腺瘤組腺瘤病理特點(diǎn)比較

表5 進(jìn)展期腺瘤危險(xiǎn)因素的多因素分析(Logistic回歸分析)

表4 進(jìn)展期腺瘤危險(xiǎn)因素的單因素分析

在臨床特點(diǎn)方面，2型糖尿病結(jié)直腸腺瘤患者服用阿司匹林(7.9%對(duì)3.5%)和他汀類降脂藥(11.9%對(duì)5.3%)的比例顯著高于非糖尿病腺瘤患者，考慮與2型糖尿病患者往往合并血管病變和血脂代謝異常有關(guān)。進(jìn)一步比較兩組間結(jié)直腸腺瘤的病理特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病腺瘤患者腺瘤總枚數(shù)更多，直徑更大，多發(fā)腺瘤(16.7%對(duì)10.1%)和進(jìn)展期腺瘤(21.6%對(duì)14.1%)比例更高，且更易發(fā)生右半結(jié)腸腺瘤(40.9%對(duì)32.8%)；進(jìn)展期腺瘤危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析結(jié)果亦表明2型糖尿病是進(jìn)展期腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述發(fā)現(xiàn)提示2型糖尿病患者有著更高的結(jié)直腸腺瘤癌變風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病增加結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能包括[14]：高胰島素血癥可刺激正常腸上皮細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)和DNA合成，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡，該作用可能部分與過量的胰島素可結(jié)合胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)受體或抑制IGF結(jié)合蛋白，而高水平的IGF-1可干擾結(jié)直腸上皮增殖、分化和凋亡有關(guān)[15]；高血糖可增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激；糖尿病患者腸道傳輸減慢，導(dǎo)致腸黏膜暴露于致癌物質(zhì)的時(shí)間延長(zhǎng)。代謝綜合征是結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤的危險(xiǎn)因素之一[16]，糖尿病、高血脂、肥胖患者體內(nèi)呈持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，可能促進(jìn)腺瘤發(fā)生。本研究多因素分析也提示BMI是結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入近130萬例30～95歲個(gè)體的前瞻性隊(duì)列研究[17]表明空腹血糖水平與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性，然而本研究未發(fā)現(xiàn)HbA1c水平與結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤相關(guān)，可能與本研究中的2型糖尿病群體血糖整體控制較好(HbA1c 約為7%)有關(guān)。

盡管本研究病例源自單中心，但研究對(duì)象系收集自結(jié)腸鏡檢查人群且檢出結(jié)直腸腺瘤者均行內(nèi)鏡下腺瘤切除術(shù)，以臨床易于獲取的病例信息為切入點(diǎn)，非常直觀地比較了有結(jié)直腸腺瘤與無結(jié)直腸息肉2型糖尿病患者以及2型糖尿病與非糖尿病結(jié)直腸腺瘤患者的臨床和病理特點(diǎn)，并分析了進(jìn)展期腺瘤的危險(xiǎn)因素。綜上所述，2型糖尿病患者有更高的結(jié)直腸多發(fā)腺瘤和進(jìn)展期腺瘤檢出率，男性、年齡、BMI和2型糖尿病與進(jìn)展期腺瘤顯著相關(guān)，臨床工作中應(yīng)重視對(duì)此類結(jié)直腸腫瘤高危人群的結(jié)腸鏡篩查，提高結(jié)腸鏡監(jiān)測(cè)的有效性。后續(xù)研究擬擴(kuò)大樣本量、細(xì)化研究因素，并進(jìn)一步深入探究上述危險(xiǎn)因素影響糖尿病患者結(jié)直腸息肉發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制。