許夢婷 彭慶達 李 健

深圳市中醫(yī)院重癥醫(yī)學科1(518000) 廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院2廣東省中醫(yī)院大學城醫(yī)院重癥醫(yī)學科3

重度急性胰腺炎(SAP)患者常處于高分解、高代謝狀態(tài)，并伴有大量炎性介質的釋放，可誘導全身炎癥反應綜合征(SIRS)，最終導致持續(xù)(>48 h)器官衰竭[1-2]。SAP病情進展快，死亡率可高達15%～30%[3]。大量研究[4-5]資料顯示，腸內營養(yǎng)(enteral nutrition, EN)可抑制全身炎癥反應、改善腸道屏障、減少SAP的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。

近年來，谷氨酰胺作為分解代謝狀態(tài)時腸黏膜細胞的重要能量來源和修復腸道功能的有益營養(yǎng)物質，已越來越受到臨床醫(yī)師的關注[6]，但關于谷氨酰胺強化營養(yǎng)支持的隨機對照試驗(RCT)結果存在矛盾。目前的meta分析顯示靜脈應用谷氨酰胺對SAP有一定的益處[7]，但腸內補充谷氨酰胺對SAP患者的臨床療效尚未達成一致。同時國內外眾多SAP診治指南均建議首選EN治療，但仍未明確是否應添加谷氨酰胺[8-9]。本研究通過系統(tǒng)性評價EN補充谷氨酰胺對SAP病情和預后的影響，旨在為SAP的治療提供一定的新思路。

資料與方法

一、檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(SinoMed)、The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中有關EN補充谷氨酰胺治療SAP的研究，檢索時間均為建庫至2020年6月，同時手工檢索相關期刊、雜志和可獲取全文的meta分析的參考文獻。中文檢索詞：重癥急性胰腺炎、出血壞死性胰腺炎、急性胰腺炎、腸內營養(yǎng)、谷氨酰胺；英文檢索詞：Severe acute pancreatitis, Acute Pancreatitis, Pancreatitis, Acute Necrotizing, glu-tamine等，按“PICOS”原則，采取主題詞和自由詞相結合的方式。

二、納入和排除標準

1. 納入標準：①RCT，語種不限；②臨床確診為SAP患者，性別、地區(qū)不限；③對照組采用EN，谷氨酰胺組為EN基礎上腸內補充谷氨酰胺。

2. 排除標準：①文獻類型為綜述、經(jīng)驗總結、指南等非隨機對照研究；②診斷標準不明確者；③谷氨酰胺補充方式為靜脈滴注等其他非腸內補充；④無法獲取研究數(shù)據(jù)或重復發(fā)表的文獻；⑤體外細胞實驗或動物實驗等基礎研究。

三、文獻篩選和資料提取

由2名研究者根據(jù)預先制定的納入和排除標準獨立、嚴格篩選文獻，閱讀文獻的標題和摘要，粗篩出符合納入標準的試驗后，閱讀全文確定是否納入并提取相關資料。遇到分歧時與第3名研究者討論決定。提取項目包括試驗方法學特征、例數(shù)、干預措施、觀察指標等。

四、質量評價

根據(jù)RevMan 5.2軟件提供的偏倚風險評價標準，對下列內容進行評估：①是否隨機化分組；②是否分配隱藏；③是否盲法；④結果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否選擇性報告研究結果；⑥有無其他偏倚。對每項內容作“Yes”(低度偏倚)、“No”(高度偏倚)或“Unclear”(不清楚)的判斷。

五、統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.2軟件進行meta分析，連續(xù)性變量采用標準化均數(shù)差(SMD)，二分類變量采用比值比(RR)。采用χ2檢驗進行異質性分析，I2≤50%提示同質性較好，采用固定效應模型，反之，采用隨機效應模型分析。同時，進行敏感性分析或亞組分析處理。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、文獻檢索結果

初步檢索共獲取1 030篇相關的臨床研究，剔除443篇重復文獻；通過閱讀標題與摘要剔除研究類型不符(動物實驗、非隨機對照試驗、系統(tǒng)綜述等)的文獻531篇；進一步閱讀全文，剔除38篇不符合要求的文獻，最終共納入18篇RCT[10-27]，共1 119例患者，其中谷氨酰胺組560例，對照組559例。納入研究的基本特征見表1。

二、方法學質量評價

所納入的18篇研究中，2篇[20,26]采用計算機軟件進行隨機分組，7篇[13,18-19,21,23-24,27]使用隨機數(shù)字表法，1篇[14]使用與研究無關的統(tǒng)計學家制作的隨機序列，8篇[11-13,15-17,22,25]未作詳細描述。一篇[14]介紹了分配隱藏，一篇[26]介紹了盲法；一篇[22]研究報道了患者退出和失訪的情況。兩篇[14,26]進行了最終意向治療分析(ITT)(圖1)。

表1 納入研究的基本特征

三、Meta分析結果

1. APACHEⅡ評分：共8篇研究[10,12-13,15-17,21,24]報告了APACHEⅡ評分，各研究間異質性較大(I2=84%，P<0.000 01)。敏感性分析顯示異質性來源于劉益娟、楊國祥、任文生的研究，剔除這3篇文獻后各研究間無異質性(I2=3%，P=0.39)，故采用固定效應模型。結果顯示腸內補充谷氨酰胺可明顯降低APACHEⅡ評分(MD=-2.20，95% CI: -2.70～-1.71，P<0.000 01；圖2)。

2. CRP：共15篇研究[10,12-14,16-22,24-27]報告了CRP，其中一篇未記錄均數(shù)和標準差[14]，根據(jù)McGrath等[28]的方法估算均數(shù)和標準差?？紤]研究中測量指標的單位不同，將結局指標為CRP或hsCRP的研究進行亞組分析。各研究間異質性較大(I2=87%，P<0.000 01)，敏感性分析顯示CRP亞組異質性來源于袁小祥、任文生的研究，而hsCRP亞組異質性來源于楊國祥、雷微和Arutla的研究，剔除上述文獻后各亞組研究間無異質性，故采用固定效應模型。結果表明腸內補充谷氨酰胺可明顯降低CRP水平(SMD=-1.20，95% CI: -1.37～-1.02，P<0.000 1；圖3)。

3. IL-6：共11篇研究[10,16-25]報告了IL-6，各研究間異質性較大(I2=90%，P<0.000 01)，敏感性分析顯示異質性來源于童智慧、楊國祥、雷微、王利芳的研究，剔除這4篇文獻后研究間異質性較小(I2=44%，P=0.10)，故采用固定效應模型。結果表明腸內補充谷氨酰胺可明顯降低IL-6水平，(SMD=-2.09，95% CI:-2.31～-1.87，P<0.000 01；圖4)。

4. TNF-α：共10篇研究[16-25]報告了TNF-α，各研究間異質性較大(I2=88%，P<0.000 01)，敏感性分析顯示異質性來源于雷微、袁小祥的研究，剔除這2篇文獻后研究間異質性較小(I2=33%，P=0.16)，故采用固定效應模型。結果表明腸內補充谷氨酰胺可明顯降低TNF-α水平(SMD=-2.61，95% CI: -2.82～-2.39，P<0.000 01；圖5)。

圖1 納入研究的偏倚風險圖

圖2 兩組APACHE II評分比較的森林圖

圖3 兩組CRP比較的森林圖

5. SAP并發(fā)癥：共10篇研究[11-12,14-17,21,23-24,26]報告了并發(fā)癥發(fā)生率，并發(fā)癥包括多臟器功能衰竭(如急性腎衰竭、肝衰竭、心力衰竭等)、休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、SIRS、胰腺膿腫、胰腺壞死、胰腺腦病、繼發(fā)的各種感染(如腹腔感染、肺部感染等)、消化道出血、腸瘺等。各研究間異質性較小(I2=41%，P=0.09)，故采用固定效應模型。結果顯示兩組并發(fā)癥發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.84，95% CI: 0.66～1.06，P=0.15；圖6)。

6. 住院時間：共7篇研究[11,14-17,21,25]報告了住院時間，各研究間存在異質性(I2=88%，P<0.000 01)，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)導致異質性高的來源，故采用隨機效應模型。結果顯示腸內補充谷氨酰胺可明顯減少住院時間(MD=-4.84，95% CI: -8.08～-1.60，P=0.003；圖7)。

7. 死亡率：共8篇研究[11,14-17,21,24,26]報告了死亡率，各研究間無異質性(I2=0，P=0.48)，故采用固定效應模型。結果顯示兩組死亡率相比差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.88，95% CI: 0.51～1.51，P=0.64；圖8)。

四、發(fā)表偏倚分析

采用漏斗圖評估有無發(fā)表偏倚，結果顯示散點左右不對稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。

討 論

SAP患者常處于嚴重應激狀態(tài)，過度的分解代謝使腸黏膜和免疫細胞對谷氨酰胺的需求遠遠超過體內合成量，傳統(tǒng)腸內、腸外營養(yǎng)已不能滿足機體需求。因此，外源性補充谷氨酰胺似乎是有必要的。多項動物實驗和臨床研究顯示谷氨酰胺可改善機體代謝、促進氮平衡、降低腸道通透性、抑制炎性介質釋放，腸內補充和腸外補充谷氨酰胺均可減少細菌移位[29-31]。既往的研究[32-33]結果表明，補充谷氨酰胺的營養(yǎng)治療較單純腸內或腸外營養(yǎng)更可改善SAP患者營養(yǎng)狀況，縮短機械通氣時間和住院時間，改善APACHEⅡ評分，減少感染并發(fā)癥發(fā)生率。一項有關SAP患者補充谷氨酰胺的meta分析結果顯示強化谷氨酰胺的營養(yǎng)支持對SAP患者有一定的積極意義，同時靜脈補充谷氨酰胺在降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率方面更有優(yōu)勢[7]。然而，一項RCT顯示腸內補充谷氨酰胺可改善SAP患者的腸道通透性、氧化應激，但對死亡率沒有影響[26]。因此尚不能明確腸內補充谷氨酰胺對SAP臨床結局的影響。

圖4 兩組IL-6比較的森林圖

圖5 兩組TNF-α比較的森林圖

圖6 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖

圖7 兩組住院時間比較的森林圖

圖8 兩組死亡率比較的森林圖

相關的meta分析雖然將腸內補充谷氨酰胺作為亞組進行分析[34]，但未考慮谷氨酰胺是否聯(lián)合其他藥物且僅3篇研究被納入，因此不能排除混雜因素的干擾，尚無法說明腸內補充谷氨酰胺對SAP患者是否有益。本研究首次單獨評價腸內補充谷氨酰胺對SAP患者的炎癥反應和臨床療效的影響，結果顯示谷氨酰胺聯(lián)合EN可降低SAP患者CRP、IL-6、TNF-α等炎癥指標，改善患者全身炎癥反應；降低APACHEⅡ評分；縮短住院時間。然而需注意的是，各項指標所納入的研究之間有較顯著的異質性?？赡艿脑蚴荂RP、IL-6、TNF-α為生化指標，不同實驗室的檢測方法和技術不同導致結果存在差異，也不排除患者的病情嚴重程度、醫(yī)院技術水平、用藥療程、藥物劑量等不同的影響。由于SAP患者的臨床特征不全面，故僅對CRP的研究進行亞組分析，結果顯示各研究間仍存在異質性，故進一步行敏感性分析。剔除部分研究后，結果未發(fā)生明顯變化，提示meta分析結果穩(wěn)定、較為可靠。腸內補充谷氨酰胺可調節(jié)免疫功能，保護腸黏膜屏障，改善腸道菌群失調，降低SIRS并發(fā)癥的風險,減少多臟器功能衰竭的發(fā)生。同時腸內補充谷氨酰胺較單純EN可減輕患者炎癥反應，提高抗炎能力，有助于維持炎癥與抗炎的平衡，對改善SAP的病情有一定作用[14,22,35-36]。

本研究發(fā)現(xiàn)腸內補充谷氨酰胺對SAP患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率無明顯影響，這與Arutla等[26]的研究結果相符。推測與單純EN相比，腸內補充谷氨酰胺的益處似乎是有限的。然而既往多數(shù)RCT和meta分析均顯示靜脈補充谷氨酰胺可降低SAP患者的死亡率[7]，提示谷氨酰胺不同補充方式可能對SAP患者產(chǎn)生不同影響。有研究[37]表明危重患者較低的血漿谷氨酰胺水平與較高的死亡率相關。腸外補充谷氨酰胺較腸內補充具有更好的治療效果，可能是由于靜脈注射谷氨酰胺具有較高的生物利用度，而口服或鼻飼谷氨酰胺主要在腸道和肝臟中代謝，發(fā)生首過效應，導致血漿谷氨酰胺水平下降[38]。一項有關上消化道術后患者的RCT發(fā)現(xiàn)，靜脈補充谷氨酰胺后其血漿含量明顯高于腸內補充者[39]。此外一項研究谷氨酰胺對危重患者預后影響的meta分析顯示，腸外補充谷氨酰胺可降低ICU患者的死亡率，但通過腸內補充卻不能帶來同樣的益處[40]。因此，尚需進一步研究比較谷氨酰胺不同補充方式對SAP患者預后的影響，尋找最佳的補充方式。

本研究存在一定的局限性：①雖然納入研究均有明確的診斷標準，但各研究所采用的診斷標準不一致，可能存在異質性。②納入研究普遍對實施方法的細節(jié)描述太簡單，大多未具體說明隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏和盲法的實施方案，方法學質量較低。③倒漏斗圖提示研究結果可能存在一定的發(fā)表偏倚，考慮可能陽性結果的研究更容易發(fā)表。④在納入的研究中，谷氨酰胺劑量和使用時間不一致，干預節(jié)點、觀察周期和常規(guī)療法也不相同，可能造成不全面的結果，導致本meta分析存在異質性。⑤本研究經(jīng)檢索后所納入的文獻大多為中文文獻，且主要采用國內學會制定的診斷標準，影響結果的外推性。這可能是因為目前國外大多集中于靜脈補充谷氨酰胺的研究，腸內補充谷氨酰胺的研究較少。

綜上所述，本meta分析顯示腸內補充谷氨酰胺對改善SAP病情具有一定的療效，不僅可明顯降低APACHEⅡ評分以及CRP、IL-6、TNF-α等炎癥指標，而且能縮短住院時間，但并不能明顯降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。由于納入文獻質量較低，建議在今后的臨床研究中開展更多高質量、多中心、大樣本、設計嚴謹?shù)腞CT以進一步評價腸內補充谷氨酰胺治療SAP的臨床價值。